Pravadolinas, taip pat žinomas kaip WIN 48098, (R - 76613) yra organinės sintezės tarpinė ir farmacinė tarpinė medžiaga, kuri gali būti naudojama organinės sintezės procese laboratorijoje ir cheminių bei farmacijos tyrimų ir vystymosi procese. Molekulinė formulė C23H26N2O3, CAS 92623 - 83 - 1, molinė masė yra apie 322,48 g/mol. Tai yra baltos ar pilkšvos baltos kristalinės milteliai, turintys tvirtą formą. Kai kuriuose poliniuose organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip etanolio, dimetilsulfoksido ir metil -Tert {{20 {20 {20-}}}-, jis turi tam tikrą tirpumą. Tačiau jis yra prastas tirpumas nepoliniuose tirpikliuose, tokiuose kaip N-heptanas ir dichlormetanas. Be to, produkto tirpumas vandenyje taip pat yra ribotas. Virimo taškas paprastai yra apie 400 laipsnių Celsijaus. Tai reiškia, kad esant normaliam slėgiui, jis nėra lengvai nepastovus. Jis turi daugybę potencialų naudojimo būdų, įskaitant kaip analgetiką ir priešuždegiminį vaistą, taip pat taikymą atliekant neuromokslų tyrimus.
|
|
|
|
Cheminė formulė |
C23H26N2O3 |
|
Tiksli masė |
378 |
|
Molekulinė masė |
378 |
|
m/z |
378 (100.0%), 379 (24.9%), 380 (2.7%) |
|
Elementų analizė |
C, 72.99; H, 6.92; N, 7.40; O, 12.68 |
Pravadolinaspirmą kartą buvo sukurtas devintajame dešimtmetyje kaip naujas anti - uždegiminis ir prostaglandino sintezės inhibitorius. Jis veikia slopindamas fermento ciklooksigenazę (COX), kuri dalyvauja gaminant uždegiminius junginius. Iš pradžių pagrindinis dėmesys buvo skiriamas jo, kaip anti - uždegiminio vaisto, potencialui, panašiai kaip ne - steroidinis anti - uždegiminiai vaistai (NVNU), pavyzdžiui, indometacinas. Tačiau ikiklinikinių tyrimų metu tyrėjai pastebėjo netikėtai stiprų analgetikinį poveikį dozėmis dešimt kartų mažesnėmis nei reikalingos jo anti - uždegiminiam poveikiui. Šie duomenys rodo, kad veikimo mechanizmas peržengė jo, kaip COX inhibitoriaus, vaidmenį.
Tolesnis tyrimas atskleidė, kad jis priklausė naujai kanabinoidų agonistų klasei, ypač aminoalkilindoliams. Nustatyta, kad jis sąveikauja su kanabinoidų receptoriais, CB1 ir CB2, kurie yra labai svarbūs moduliuojant skausmo suvokimą ir imuninę reakciją. Šis atradimas pažymėjo reikšmingą jo terapinio potencialo supratimo poslinkį, nustatant jį kaip galimą skausmo ir uždegimo gydymą - susijusias sąlygas.
Tyrimai buvo išsamūs: tyrimai buvo tiriami jo konformacinės savybės, naudojant NMR ir molekulinį modeliavimą, jo farmakologiją, palyginti su kitais analgetikais ir jo potencialiu nefrotoksiškumu. Konformacinis tyrimas suteikė įžvalgos apie struktūrą, padedant suprasti jos sąveiką su kanabinoidų receptoriais. Farmakologiniai tyrimai pabrėžė jo unikalų profilį, išskiriant jį nuo kitų ciklooksigenazės inhibitorių. Tačiau buvo pastebėtas susirūpinimas dėl nefrotoksiškumo, ypač šunims, todėl reikia toliau ištirti jo saugos profilį.
Skausmas palengvina efektą
„Win 48098“ buvo plačiai ištirtas kaip skausmo malšintuvas. Jis sukuria analgetinį poveikį, suaktyvindamas endogeninę kanabinoidų sistemą smegenyse. Endogeninė kanabinoidų sistema dalyvauja reguliuojant skausmo perdavimą ir palengvina skausmą derinant su endogeniniu kanabinoidų receptoriais. Jis jungiasi su šiais receptoriais, taip sumažindamas skausmo suvokimą. Nors jis dar nėra dažniausiai naudojamas klinikinėje praktikoje, jis pritraukė platų tyrimų susidomėjimą kaip galimą analgetiką.
Anti -uždegiminis poveikis
Be savo analgetinio poveikio, WIN 48098 taip pat pasižymi tam tikru anti - uždegiminiu poveikiu. Tai gali slopinti uždegimines reakcijas ir išlaisvinti uždegiminius mediatorius, taip sumažinant audinių uždegimą ir susijusį skausmą. Tai suteikia galimybę gydyti kai kurias uždegimines ligas, tokias kaip artritas, reumatizmas ir uždegiminės žarnyno liga. Tačiau, kaip ir dauguma vaistų, anti - uždegiminiam jo poveikiui vis tiek reikia atlikti tolesnius tyrimus ir klinikinius tyrimus, kad būtų galima patikrinti.
Neuroprotekcinis poveikis
Neuromokslų tyrimuose WIN 48098 yra plačiai naudojamas tyrinėti jo galimą vaidmenį neuroprotekcijoje. Tyrimai rodo, kad tai gali padidinti nervų ląstelių išgyvenimą ir skatinti nervų ląstelių augimą, kuris gali būti naudojamas nervų sistemos degeneracinėms ligoms, nervų sužalojimams ir centrinės nervų sistemos ligoms gydyti. Tačiau šios srities tyrimai vis dar yra ankstyvi, o ateityje reikia daugiau eksperimentų ir klinikinių tyrimų, kad būtų galima dar labiau patikrinti jo neuroprotekcinį poveikį.
Kiti potencialūs naudojimo būdai
Be minėtų tikslų, WIN taip pat tiriamas ir naudojamas ir kitose srityse, tokiose kaip širdies ir kraujagyslių ligos, vėžio gydymas ir depresija. Tai rodo tam tikrą poveikį širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant kraujospūdžio ir kraujagyslių išsiplėtimo reguliavimą. Be to, jis taip pat pasižymi tam tikru anti - naviko aktyvumu ir gali slopinti vėžio ląstelių augimą. Be to, preliminarūs eksperimentiniai rezultatai rodo, kad jis gali turėti tam tikrą terapinį emocinių ir psichologinių sutrikimų, tokių kaip depresija ir nerimas, potencialą, tačiau šios srities tyrimai vis dar yra labai riboti.
Pradoprilio veikimo farmakologinis mechanizmas skiriasi priklausomai nuo specifinės vaisto formos. Toliau aptariamas jo veikimo mechanizmas, atitinkamai kaip antihistamininis ir antiaritminis vaistas.
Antihistamininių vaistų veikimo mechanizmas
Kai kuriais atvejais pradorinas naudojamas kaip antihistamininis, pirmiausia siekiant palengvinti alerginius simptomus. Antihistamininiai vaistai daugiausia blokuoja histamino poveikį organizmui, prisijungdami prie histamino receptorių. Histaminas yra svarbus uždegiminis tarpininkas, dalyvaujantis alerginėse reakcijose ir uždegiminiuose procesuose. Pradolinas gali palengvinti alerginius simptomus, slopindamas histamino sukeltą kraujagyslių išsiplėtimą, lygiųjų raumenų susitraukimą ir liaukų sekreciją, prisijungdami prie histamino receptorių.
Reikėtų pažymėti, kad prasidolino, kaip antihistamino, efektyvumas skiriasi tarp asmenų, nes jautrumo histaminu ir receptorių pasiskirstymo skirtumams skirtumams skirtingiems skirtingiems žmonėms. Todėl, naudojant pradoriną alerginiams simptomams gydyti, reikia koreguoti atsižvelgiant į konkrečią paciento situaciją.
Antiaritminių vaistų veikimo mechanizmas
Pradoprilis taip pat gali būti naudojamas kaip antiaritminis vaistas, ypač profenono hidrochlorido tablečių pavidalu. Jo farmakologinis mechanizmas daugiausia daro antiaritminį poveikį, blokuodamas natrio kanalus miokardo ląstelių membranoje ir Purkinje fibroblastų membranoje.
Slopina miokardo susitraukimą
Propafenono hidrochlorido tabletės gali selektyviai jungitis su natrio kanalais ant miokardo ląstelių membranos ir Purkinje fibroblastų membranos, slopindamos šių kanalų atidarymą ir sumažinant natrio jonų antplūdį. Natrio jonai yra vienas iš pagrindinių veiksnių, veikiančių ir skleidžiamų miokardo ląstelėse, todėl sumažėjęs natrio jonų antplūdis gali sumažinti miokardo ląstelių autonomiją ir laidumą. Šis poveikis gali sulėtinti širdies ritmą ir susilpninti miokardo kontraktiškumą, taip padėdamas kontroliuoti aritmiją.
Išplėsti veiksmo potencialo trukmę
Be to, kad slopina natrio jonų antplūdį, profenono hidrochlorido tabletės taip pat gali paveikti kalcio jonų antplūdžio į kardiomiocitus greitį ir kiekį. Kalcio jonai vaidina svarbų vaidmenį miokardo ląstelėse esančių veiksmų potencialų repoliarizacijos etape. Padarę įtaką kalcio jonų antplūdžiui, profenono hidrochlorido tabletės gali pailginti veikimo potencialo trukmę, taip sulėtindama širdies laidumo greitį. Šis poveikis gali užkirsti kelią greito aritmijos atsiradimui ir vystymuisi.
Padidinkite repoliarizacijos laiką
Be to, profenono hidrochlorido tabletės gali sustiprinti kalio jonų ištekėjimą ir skatinti miokardo ląstelių repolarizacijos procesą. Repolarizacija yra svarbus miokardo ląstelių veikimo potencialo etapas, apimantis kalio jonų ištekėjimą. Padidinus kalio jonų ištekėjimą, profenono hidrochlorido tabletės gali sutrumpinti repoliarizacijos laiką ir pagerinti kairiojo skilvelio disfunkcijos simptomus pacientams, sergantiems skilvelio hipertrofija.
Unikali pravadolino farmakologinė linija
Daugialypės - farmakologinis mechanizmas
Coxo slopinimas ir prostaglandino sintezės reguliavimas
Pravadolinas slopina PGH ₂ gamybą konkurencingai jungiantis su COX aktyviomis vietomis, taip blokuodamas paskesnių uždegiminių mediatorių, tokių kaip tromboksanas A ₂ (TXA ₂) ir Prostaglandino E ₂ (PGE ₂), sintezę. Eksperimentiniai duomenys rodo:
Pelės smegenų mikrosominis modelis: Pravadolinas turi priklausomą dozę - slopinantį poveikį COX-1/COX-2, kai prostaglandino sintezės slopinimo greitis yra 90%, kai 5 μ M. koncentracija yra 5 μ M.
Ex vivo kraujagyslių eksperimentas: 0,45 μm pravadolinas gali visiškai slopinti kraujagyslių susiaurėjimą, kurį sukelia neuronų stimuliacija, ir tai rodo, kad jis palengvina lygiųjų raumenų spazmą mažindamas PGE ₂ lygį.
CB receptorių aktyvacija ir endogeninė kanabinoidų sistemos reguliavimas
Pravadolinas, kaip dalinis CB ₁/CB ₂ receptorių agonistas, pasižymi rūšimis - specifiniais jungimosi afiniteto skirtumais
Žiurkės modelis: CB ₁ receptoriaus IC ₅₀ =3155 nm, cb ₂ receptoriaus IC ₅₀ =3155 nm.
Pelės modelis: CB ₁ receptorių IC ₅₀ =319 nm (žymiai mažesnis nei žiurkės), o tai rodo, kad rūšių jautrumo skirtumai gali paveikti klinikinį vertimą.
Po CB receptorių aktyvacijos G I baltymas slopina adenilato ciklazės (AC) aktyvumą, sumažina tarpląstelinio ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) lygį ir tokiu būdu slopina baltymų kinazės A (PKA) - tarpininkaujantį uždegimą. Be to, CB ₁ receptorių aktyvacija gali skatinti kalio jonų ištekėjimą, stabilizuoti neuronų membranos potencialą ir sumažinti epilepsijos išmetimą.
Kryžminio tikslo sinergijos efektas
Dvigubas pravadolino veikimo mechanizmas sukuria sinergetinį poveikį:
Patobulintas anti - uždegiminis poveikis: COX slopinimas sumažina periferinių uždegiminių mediatorių išsiskyrimą, CB receptorių aktyvacija slopina centrinio skausmo signalo perdavimą, sudarydamas „periferinį centrinį“ dvigubą analgetinį kelią.
Neuroprotekcinis poveikis: CB receptorių aktyvacija papildo COX slopinimą mažinant oksidacinio streso pažeidimą, slopindamas gliutamato eksitotoksiškumą, žymiai sumažinant infarkto dydį smegenų išemijos modeliuose.
Organų sistemų farmakologinis poveikis
Širdies ir kraujagyslių sistema
Pravadolinas sukelia dozę - priklausomą kraujospūdžio kritimą per CB ₁ receptorių aktyvaciją:
Sveikas savanorių eksperimentas: Po vienos 20 mg dozės vidutinis sistolinis kraujospūdis sumažėjo 15 mmHg (trunkančiomis 4–6 valandomis), kartu padidėjus reflekso širdies ritmui (+20 ritmai per minutę).
Mechanizmas: CB ₁ receptorių aktyvinimas periferiniuose kraujagyslių lygiųjų raumenų metu sukelia kraujagyslių išsiplėtimą, tuo pačiu slopindamas norepinefrino išsiskyrimą iš simpatinių nervų galūnių, dar labiau sustiprindamas antihipertenzinį poveikį. Didelė pravadolino koncentracija (didesnė arba lygi 10 μm) gali pailginti miokardo ląstelių veikimo potencialo trukmę (APD ₉₀ padidėjo 25%) ir padidinti viršūninio sukimo pereinamojo skilvelio tachikardijos (TDP) riziką. Jo mechanizmas yra susijęs su kalio kanalo (IKR) slopinimu ir vėlyvojo natrio srovės (INA) sustiprinimu, o tai rodo, kad pacientams, kuriems pailgėja QT intervalas, reikėtų vengti.
Kvėpavimo sistemos
Įkvėpus pravadolino (0,1 mg), pacientams, sergantiems astma, per pirmąją sekundę sumažėja 15% priverstinio iškvėpimo tūris (FEV ₁), lydimas pablogėjusių švokštimo simptomų. Šis poveikis yra susijęs su CB ₁ receptorių aktyvavimu, dėl kurio atsiranda bronchų lygiųjų raumenų susitraukimas, kuris riboja jo taikymą kvėpavimo takų ligose.
Po to, kai gyvūnai įkvepia dideles pravadolino koncentracijas (didesnes arba lygias 1 mg/m ³), nosies gleivinė tampa perpildyta ir edematine, o gleivių sekrecija padidėja. Šis reiškinys gali būti susijęs su histamino išsiskyrimu, kurį sukelia vietinė stimuliacija, o gimdymo metodą reikia optimizuoti kuriant inhaliacijos kompozicijas, kad būtų sumažintas šalutinis poveikis.
Imuninė sistema
Po vartojimo sveikiems savanoriams, periferinio kraujo CD4 ⁺ T ląstelių skaičius 72 valandas sumažėjo 20%, o kartu sumažėjo IL-2 sekrecija. Šis imunosupresinis poveikis gali padidinti infekcijos riziką, ypač imuniteto susilpnėjusiems populiacijoms ir turėtų būti naudojamas atsargiai. Pelės modelis parodė, kad pravadolinas gali sumažinti gripo vakcinų antikūnų titrą 50%, o tai rodo, kad jis gali susilpninti vakcinos imunogeniškumą slopindamas dendritinį ląstelių brendimą arba trukdydamas T/B ląstelių sąveikai.
Nervų sistema
Po nuolatinio vartojimo (3 mg/kg per dieną, 1 savaitė) iki makakų, atidėto atitikimo mėginio užduoties tikslumas sumažėjo 20%, o kartu sumažėjo 30% dopamino lygio prefrontalinėje žievėje. Šis poveikis gali būti susijęs su CB ₁ receptorių per dideliu aktyvavimu, dėl kurio slopinamas dopamino išsiskyrimas. Pelės besisukančios strypo testas po vartojimo sumažėjo 50%, o tai rodo sutrikusi smegenų funkciją. Tolesni tyrimai patvirtina, kad pravadolinas gali slopinti dendritinio stuburo susidarymą Purkinje ląstelėse ir trukdyti motoriniam mokymui bei atminčiai
Populiarus Žymos: „Pravadoline CAS 92623-83-1“, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, biria