2-brompiridino-4-karboksirūgštis CAS 66572-56-3

Pagrindinis ir plačiausiai naudojamas biologinis pritaikymas yra biocheminis reagentas. Gyvosios gamtos mokslų tyrimuose jis gali būti naudojamas kaip biomedžiaga arba organinis junginys, aptarnaujantis įvairius eksperimentinius scenarijus, pvz., vaistų atranką, tikslinį patvirtinimą ir signalų kelio tyrimus. Šis junginys priklauso biocheminių reagentų kategorijai, o jo molekulinėje struktūroje yra dvi labai reaktyvios funkcinės grupės – bromo atomas ir karboksilo grupė, todėl jis labai lankstus vėlesnėse derivatizacijos reakcijose.

Tyrėjai gali naudoti bromo atomus Suzuki sujungimui, Buchwald sujungimui, nukleofiliniam pakeitimui ir kitoms anglies anglies anglies ar anglies heteroatomų jungties konstravimo reakcijoms. Jie taip pat gali paversti karboksilo grupes į darinius, tokius kaip esteriai, amidai ir hidrazidai, taip greitai sukurdami struktūriškai įvairias junginių bibliotekas. Būtent dėl ​​šios „bifunkcinės“ cheminės savybės jis yra plačiai naudojamas universalus blokas cheminės biologijos laboratorijose.

Atliekant konkrečius tikslinės atrankos eksperimentus, jis buvo tiesiogiai taikomas tiriant RMI{0}}FANCM baltymų sąveikos inhibitorius.

Eksperimentu siekiama ieškoti mažų molekulių junginių, galinčių trukdyti RMI baltymo ir FANCM baltymo sąveikai, o jų dariniai yra tarp kandidatų molekulių šioje atrankos sistemoje. RMI-FANCM sąveika atlieka labai svarbų vaidmenį DNR pažeidimo atstatymo kelyje, o jos slopinimas gali būti naujas antinavikinių strategijų įėjimo taškas. Ši programa visiškai parodo, kad tai ne tik sintetinė žaliava, bet ir gali tiesiogiai dalyvauti biologinio aktyvumo vertinime pradinės medžiagos pavidalu.

Rūgšties taikymas prieš{0}}navikų biologijos tyrimuose yra ypač ryškus. Nacionalinis vėžio institutas (NCI) JAV įtraukė jį į žmogaus naviko ląstelių linijos augimo slopinimo eksperimentinę sistemą ir atliko sistemingus daugelio vėžio ląstelių linijų aktyvumo tyrimus. Tiksliau, NCI žmogaus naviko ląstelių linijos augimo slopinimo eksperimente 2-bromas buvo naudojamas vienos dozės MCF7 krūties vėžio ląstelių linijos ir IGROV1 kiaušidžių vėžio ląstelių linijos atrankai.

MCF7 yra estrogenų receptorių teigiama žmogaus krūties vėžio ląstelių linija, kuri yra klasikinis modelis tiriant nuo hormonų priklausomo krūties vėžio jautrumą vaistams; IGROV1 yra ląstelių linija, gauta iš kiaušidžių vėžiu sergančių pacientų ir turi skirtingą jautrumo laipsnį įvairiems chemoterapiniams vaistams. Eksperimentiniai rezultatai parodė, kad jo dariniai demonstruoja tam tikrą augimą slopinantį aktyvumą šiose ląstelių linijose, suteikdami svarbių švino junginių užuominų tolesniam priešnavikinių vaistų, pagrįstų piridino karboksirūgšties skeletu, kūrimui.

Verta paminėti, kad 2-bromo-4-piridinkarboksirūgšties junginio anti-navikinis potencialas neapsiriboja ląstelių lygiu. Tolesniuose farmacinės chemijos tyrimuose buvo patvirtinta, kad ji yra pagrindinė fluorintų ir azoto turinčių heterociklinių vaistų sintetinė medžiaga, įskaitant JAK inhibitorių sintezę. JAK (Janus kinazė) yra pagrindinė kinazė citokinų signalizacijos kelyje, o JAK inhibitoriai yra svarbi vaistų klasė, skirta gydyti autoimunines ligas, tokias kaip kaulų čiulpų fibrozė, reumatoidinis artritas, atopinis dermatitas ir hematologiniai navikai. Vykdant kryžminio sujungimo reakciją, kurioje dalyvauja jo bromo atomas, galima pasiekti veiksmingą JAK inhibitorių karkasų, turinčių piridino žiedus, konstravimą, todėl tai yra nepakeičiamas komponentas šioje didelės vertės farmacijos srityje.

Be to, jis taip pat atliko svarbų vaidmenį atrandant ir tiriant VEGFR-2 inhibitorius. VEGFR-2 (kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorius 2) yra pagrindinis naviko angiogenezės reguliavimo veiksnys, o VEGFR-2 slopinimas gali veiksmingai blokuoti kraujo tiekimą į navikus ir taip slopinti naviko augimą. Atliekant susijusius tyrimus, buvo sėkmingai susintetinta keletas bis (arilkarbamido) VEGFR-2 inhibitorių, naudojant jį kaip pradinę medžiagą per Suzuki sujungimo reakciją su arilboro rūgštimi. Šie junginiai parodė puikų aktyvumą tiriant vyrių regiono surišimo fragmentus, parodydami jų galingą gebėjimą kaip vaistų molekulinio skeleto kūrimo vienetus.

Be priešnavikinių{0}}navikų srities, svarbią reikšmę turi ir metabolinių fermentų inhibitorių kūrimas. Tipiškas atvejis yra jo taikymas kuriant pelių trigliceridų lipazės (ATGL) inhibitorius. ATGL yra lipidų apykaitos greitį ribojantis fermentas, katalizuojantis pirmąją trigliceridų hidrolizės reakciją ir turintis esminės įtakos medžiagų apykaitos ligų, tokių kaip nutukimas, atsparumas insulinui ir ne-alkoholinė suriebėjusių kepenų liga, atsiradimui ir vystymuisi. Tyrėjai susintetino daugybę darinių, naudodami jį kaip pagrindinį branduolį, ir įvertino jo ATGL slopinamąjį aktyvumą atlikdami sistemingus struktūros -aktyvumo santykių tyrimus.

Rezultatai rodo, kad šio skeleto junginiai turi vidutinį ar gerą slopinamąjį aktyvumą prieš ATGL, suteikdami vertingų švino struktūrų kuriant naujus vaistus nuo nutukimo ir metabolinio sindromo. Ši programa visiškai demonstruoja savo unikalius pranašumus cheminėje biologijoje: piridino žiede esantis azoto atomas gali sudaryti vandenilio ryšius arba koordinuotis su aminorūgščių liekanomis fermento aktyvioje vietoje, o bromo atomai ir karboksilo grupės suteikia gausias darinių susidarymo vietas, leidžiančias tyrėjams tiksliai reguliuoti molekulės fizikines ir chemines savybes bei selektyvumą išlaikant farmakologinį branduolį.

Platesnėje medicininės chemijos srityje2-brompiridin-4-karboksirūgštisyra naudojamas kaip universalus tarpinis produktas modifikuojant ir sintezuojant vaistų molekulines struktūras. Piridino žiedas yra vienas iš labiausiai paplitusių heterociklų vaistų molekulėse. Remiantis statistika, daugiau nei 20% parduodamų mažos molekulės vaistų turi piridino arba jo redukuoto produkto – piridino žiedo.

Suteikta piridino platforma su iš anksto -nustatytais bromo ir karboksilo atomais, leidžiančiais medicinos chemikams efektyviai atlikti struktūrinius modifikacijas dviem kryptimis: viena yra naudoti bromo atomus įvairioms paladžio katalizuojamoms kryžminėms jungties reakcijoms, įvedant aromatines, vinilo, alkilo ir kitas funkcines grupes, kad būtų greitai išplėsta molekulių struktūrinė įvairovė; Antrasis – naudoti karboksilo grupes amidinimui, esterinimui, redukcijai ir kitoms reakcijoms, siekiant reguliuoti molekulių poliškumą, tirpumą ir farmakokinetines savybes.

Baltymų receptorių antagonistų sintezėje ji taip pat yra svarbi pradinė medžiaga. Pavyzdžiui, tiriant 2-aril-4-(1H-pirazol-3-il)piridino LSD1/HDAC dvigubo taikinio inhibitorių klasės sintezę, 2-brom-4-jodpiridinas (labai koreliuojantis su 2-brom-4-piridinkarboksirūgšties struktūra) buvo naudojamas kaip pagrindinis junginys, turintis dugeninį aktyvumą. buvo sukurtas Suzuki jungtimi ir pirazolo boro rūgšties reakcija. Šie dvigubi taikiniai inhibitoriai parodė unikalius pranašumus gydant hematologinius ir solidinius navikus, o jų sintetinio kelio pradžios taškas yra bromopiridino blokas, atstovaujamas bromopiridino karboksirūgšties.