Seraspenidas, taip pat žinomas kaipgoralatide, yra endogeninis tetrapeptidas, turintis didelį biologinį aktyvumą, plačiai paplitęs įvairiuose audiniuose ir kūno skysčiuose. Jį hidrolizuoja jo pirmtakas timozinas 4, veikiant prolilo oligopeptidazei (POP). Goratido koncentracija kraujyje paprastai yra nanomolių ribose.
Kalbant apie farmakokinetiką, suleidus į veną goralatidas greitai suyra, jo pusinės -skilimo laikas yra tik 4–5 minutės. Jis pašalinamas iš plazmos dviem pagrindiniais mechanizmais: angiotenziną -konvertuojančio fermento (AKF)- sąlygojama hidrolize ir glomerulų filtracija. Tarp jų AKF-sukelta hidrolizė yra pagrindinis goralatido metabolizmo būdas.
AC-SER-ASP-LYS-PRO-OHyra daugiafunkcis fiziologinis reguliatorius, turintis įvairią biologinę veiklą. Ankstyvieji tyrimai parodė, kad goralatidas gali slopinti hematopoetinių kamieninių ląstelių aktyvumą, neleisdamas joms patekti į S fazę ir išlaikydamas jas G0 fazėje. Visai neseniai buvo atrasta, kad goralatidas gali sustiprinti epidermio re-implantacijos gebėjimą ir pagreitinti pažeistų kraujagyslių epidermio transplantatų žaizdų gijimą, skatindamas angiogenezę. Be to, goralatidas gali slopinti kaulų čiulpų kamieninių ląstelių diferenciaciją į makrofagus, stimuliuojamas makrofagų augimo terpės (MGM), todėl pasireiškia priešuždegiminis poveikis.
|
Individualūs butelių kamšteliai ir kamšteliai:
|
|
 |
 |
|
Cheminė formulė |
C20H33N5O9 |
|
Tikslios Mišios |
487.23 |
|
Molekulinė masė |
487.51 |
|
m/z |
487.23 (100.0%), 488.23 (21.6%), 489.23 (2.2%), 489.23 (1.8%), 488.22 (1.8%) |
|
Elementų analizė |
C, 49.27; H, 6.82; N, 14.37; O, 29.54 |
Seraspenidasyra bioaktyvus peptidas, mokslininkų išgautas iš gorilų kūno.
1. Antioksidacinis poveikis:Nustatyta, kad jis turi didelį antioksidacinį aktyvumą, kuris padeda pašalinti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidacinio streso žalą ląstelėms. Šis antioksidacinis poveikis gali padėti išvengti arba palengvinti su oksidaciniu stresu susijusias ligas, tokias kaip širdies ir kraujagyslių ligos, vėžys ir neurodegeneracinės ligos.
2. Priešuždegiminis poveikis:Jis gali turėti prieš-uždegiminį poveikį, padėti reguliuoti imuninės sistemos atsaką ir sumažinti uždegimą. Tai gali turėti reikšmingų pasekmių gydant uždegimines ligas, tokias kaip reumatoidinis artritas, uždegiminė žarnyno liga ir astma.
3. Imunomoduliuojantis poveikis:Jis gali reguliuoti imuninės sistemos veiklą ir sustiprinti organizmo gebėjimą atsispirti patogenams ir ligoms. Tai gali būti labai svarbu gerinant imuninę funkciją, užkertant kelią infekcijoms ir autoimuninėms ligoms.
4. Augimą skatinantis poveikis:Jis gali turėti augimą skatinantį poveikį, padėti skatinti ląstelių dauginimąsi ir audinių atstatymą, pagreitinti žaizdų gijimo ir lūžių gijimo procesus. Tai gali būti klinikinis pritaikymas traumų, pooperacinio atsigavimo ir kaulų ligų gydymui.
5. Neuroprotekcinis poveikis:gali padėti apsaugoti nervų sistemą nuo pažeidimų ir degradacijos, sulėtindamas neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga, progresavimą. Tai galima pasiekti naudojant tokius mechanizmus kaip oksidacinio streso mažinimas, neuronų apoptozės slopinimas ir neuronų regeneracijos skatinimas.
6. Antibakterinis poveikis:Jis gali turėti antibakterinį poveikį ir padėti slopinti bakterijų, grybelių ir virusų augimą bei dauginimąsi. Tai gali būti labai svarbu gydant infekcines ligas, tokias kaip bakterinė infekcija, grybelinė infekcija ir virusinė infekcija.
7. Priešnavikinis poveikis:Kai kurie preliminarūs tyrimai parodė, kad jis gali turėti prieš-navikinį aktyvumą, kuris gali slopinti naviko ląstelių dauginimąsi ir metastazę bei sukelti naviko ląstelių apoptozę. Tai suteikia galimus tikslus ir strategijas kuriant naujus priešnavikinius vaistus{2}
Šiuo metu nėra viešai prieinamos literatūros apie biosintezės metodusseraspenidasnuorodai. Kaip palyginti naujas bioaktyvus peptidas, jo biosintezės metodui gali prireikti tolesnių eksperimentinių tyrimų ir plėtros, kad būtų galima padaryti tikslias išvadas.
Paprastai tariant, peptidų biosintezės metodai paprastai apima genų inžineriją ir fermentacijos būdus. Konkrečiai, galaktido biosintezė gali apimti šiuos veiksmus:
Genų projektavimas ir klonavimas: Pirma, būtina sukurti ir susintetinti genų seką, kurioje yra Goreira peptido kodavimas. Ši genų seka gali būti sukurta remiantis Gorelelutide aminorūgščių seka, paprastai apimančia pasiuntinio RNR (mRNR) koduojančias sekas ir atitinkamas reguliavimo sekas, tokias kaip promotoriai ir terminatoriai. Tada klonuokite šią geno seką į tinkamą ekspresijos vektorių, skirtą ekspresijai šeimininke ce
Šeimininko pasirinkimas: pasirinkite tinkamas ląsteles šeimininkus Goreletin ekspresijai. Įprasti šeimininkai yra Escherichia coli, mielės, grybai arba žinduolių ląstelės. Renkantis ląsteles-šeimininkes, reikia atsižvelgti į tokius veiksnius kaip jų ekspresijos gebėjimas, augimo charakteristikos ir stabilumas sintetinant tikslinius baltymus.
Transformacija ir ekspresija: Importuokite ekspresijos vektorių, turintį Goreletin geną, į šeimininko ląsteles ir naudokite atitinkamus transformacijos metodus, kad jį išreikštumėte. Paprastai transformuotos ląstelės augs ir ekspresuos tikslinius baltymus tinkamomis auginimo sąlygomis.
Fermentacijos gamyba: naudojant fermentacijos technologiją, atliekamas didelio masto auginimas ir ląstelių šeimininkų, turinčių Goreletin geną, gamyba. Tai gali apimti auginimo terpės sudėties, auginimo sąlygų (pvz., temperatūros, pH, deguonies tiekimo ir kt.), fermentacijos laiko ir kitų parametrų optimizavimą, kad būtų gautas didelis Goreira peptido derlius ir grynumas.
Gryninimas ir atskyrimas: naudodami atitinkamus valymo metodus, iš fermentacijos kultūros ekstrahuokite ir išgryninkite Goreira peptidą. Įprasti valymo metodai yra afininė chromatografija, jonų mainų chromatografija, gelio filtravimo chromatografija, priešpriešinės srovės chromatografija, ultrafiltravimas ir kitos technologijos.
Struktūros ir aktyvumo analizė: atlikite išgryninto Goreira peptido struktūrinę analizę ir aktyvumo tyrimus, įskaitant masės spektrometrinę analizę, aminorūgščių sekos analizę, antrinės struktūros analizę, biologinio aktyvumo tyrimą ir kt., kad nustatytumėte jo grynumą ir biologinį aktyvumą.
AC-SER-ASP-LYS-PRO-OHyra biologiškai aktyvus peptidas, galintis turėti medicininę vertę, todėl labai svarbu ištirti jo farmakokinetiką. Farmakokinetikos tyrimai paprastai apima tokius procesus kaip vaistų absorbcija, pasiskirstymas, metabolizmas ir išskyrimas organizme, taip pat vaistų ir susijusių molekulių organizme sąveika. Tačiau vis dar gali būti atlikta palyginti nedaug jo farmakokinetikos tyrimų, nes Gorelenido, kaip naujo bioaktyvaus peptido, tyrimas vis dar yra pradiniame etape.
1. Absorbcija: Absorbcija paprastai vyksta virškinamajame trakte ir gali būti vartojama per burną arba injekcijomis. Absorbcijos greitį ir laipsnį gali įtakoti įvairūs veiksniai, tokie kaip vaisto forma, vartojimo būdas ir absorbcijos žarnyne sąlygos.
2. Pasiskirstymas: Pasiskirstymui organizme įtakos turi biologiniai barjerai ir audinių specifiškumas. Kraujyje jis gali būti paskirstytas įvairiuose audiniuose ir organuose, o kai kuriuose audiniuose gali turėti specifinį giminingumą.
3. Metabolizmas: organizme gali vykti medžiagų apykaitos procesai, įskaitant fermentų sukeltą skaidymą ir modifikavimą. Metabolitų savybės ir metabolizmo keliai gali turėti įtakos farmakologinėms ir farmakokinetinėms Gorelelutide savybėms.
4. Išsiskyrimas: Išskyrimas dažniausiai vyksta per inkstus ir (arba) kepenis ir gali būti pašalintas iš organizmo su šlapimu ir (arba) išmatomis. Išsiskyrimo greitį ir kelią gali įtakoti įvairūs veiksniai, įskaitant inkstų funkciją, kepenų funkciją ir kt.
5. Vaistų sąveika: gali sąveikauti su kitomis organizmo molekulėmis (pvz., receptoriais, baltymais ir kt.), paveikdamas jų farmakologines ir farmakokinetines savybes. Ši sąveika gali turėti įtakos Goreletin absorbcijos, pasiskirstymo, metabolizmo ir išskyrimo procesams.
Poveikis širdies fibrozei
1.Slopina širdies fibroblastų dauginimąsi ir kolageno sintezę
Jis gali slopinti širdies fibroblastų dauginimąsi ir sumažinti kolageno nusėdimą širdyje ir inkstuose. Reguliuodamas matricos metaloproteinazių (MMP) aktyvumą arba ekspresiją, jis turi reikšmingą slopinamąjį poveikį trombocitų -augimo faktoriaus sąlygojamai kolageno sintezei širdies fibroblastuose.
2. Priešuždegiminis poveikis
Jis gali slopinti TNF - - sukeltą ICAM-1 ekspresiją, monocitų/makrofagų infiltraciją ir uždegiminį atsaką endotelio ląstelėse, taip sumažindamas širdies fibrozę.
3.Slopinti kolageno nusėdimą
Jis slopina kolageno nusėdimą tiksliniuose organuose, reguliuodamas signalo perdavimo sistemą, sumažindamas organų fibrozės, kurią sukelia patogeniniai veiksniai, laipsnį.
4.Gerinti širdies veiklą
Esant ūminiam miokardo infarktui su širdies nepakankamumu, galima sumažinti bendrą kolageno kiekį, sumažinti makrofagų infiltraciją ir TGF - - teigiamų ekspresijos ląstelių skaičių, užkirsti kelią miokardo fibrozei (reaktyviajai fibrozei) ir ją panaikinti neinfarktuotose vietose, pagerinti širdies veiklą.
5.Sumažinti širdies plyšimą ir mirtingumą po miokardo infarkto
Jis gali žymiai sumažinti širdies plyšimo dažnį ir mirtingumą; Jis sumažina uždegimą sukeliančių M1 makrofagų išsiskyrimą širdies audinyje po miokardo infarkto, bet neturi įtakos uždegimą sukeliančių M2 makrofagų ir neutrofilų eksudacijai. Mechanizmas, kuriuo jis apsaugo nuo širdies plyšimo ir mažina mirtingumą po ūminio miokardo infarkto, yra susijęs su pro-uždegiminių M1 makrofagų infiltracijos ir MMP-9 aktyvacijos sumažėjimu.
6. Kolageno gamybos slopinimas, skatinamas endoplazminio tinklo streso
Silpnėjantis endoplazminio tinklelio stresas{0}}sukėlė kolageno gamybą širdies fibroblastuose, slopindamas CHOP tarpininkaujamą NF - κ B ekspresiją.
7.Skilvelių remodeliacijos gerinimas po miokardo infarkto
Ac SDKP izoforma daro antifibrozinį poveikį, nes slopina makrofagų šuntavimo aktyvaciją (M2) infarktą patyrusiame miokarde, sumažindama daugelio molekulių, tokių kaip TGF - 1, ARG I ir kolageno I, sekreciją, taip pagerindama skilvelių remodeliavimąsi.
Kuo ši medžiaga skiriasi nuo AKF inhibitorių?
1. Cheminė struktūra
- Gorelatidas: taip pat žinomas kaip N-acetil-serinas-asparte-lizinas-prolinas - (N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro), sutrumpintas kaip Ac-S-D-K-P. Tai endogeninis tetrapeptidas su N-galiniu acetilinimu, o jo cheminėje struktūroje yra aminorūgščių liekanų, tokių kaip acetilas, serinas, asparto rūgštis, lizinas ir prolinas.
- AKF inhibitoriai, taip pat žinomi kaip angiotenziną{0}}konvertuojančio fermento inhibitoriai, yra pagrindinė antihipertenzinių vaistų kategorija. Šių tipų vaistai turi skirtingą struktūrą, tačiau bendras bruožas yra jų gebėjimas slopinti angiotenziną -konvertuojančio fermento (AKF) aktyvumą. Specifinė AKF inhibitorių cheminė struktūra skiriasi priklausomai nuo vaisto tipo, tačiau paprastai juose yra funkcinių grupių, kurios gali prisijungti prie AKF ir slopinti jo aktyvumą.
2.Veikimo mechanizmas
- Gorelatidas: iš žmogaus kūno plazmos jis daugiausia pašalinamas dviem mechanizmais: vienas yra hidrolizė, kuriai vadovauja angiotenziną -konvertuojantis fermentas (AKF); Antrasis yra glomerulų filtracija. Tarp jų AKF sukelta hidrolizė yra pagrindinis golelatido metabolizmo būdas. Golelatidas pasižymi įvairiomis biologinėmis savybėmis, įskaitant kraujodaros kamieninių ląstelių aktyvumo slopinimą, angiogenezės skatinimą, epidermio atsodinimo gebėjimų gerinimą, žaizdų gijimą greitinantį pažeisto avaskulinio epidermio transplantacijos metu, stabdo kaulų čiulpų kamieninių ląstelių diferenciaciją į makrofagus, stimuliuojamus MGM (anti{3}}uždegiminių ląstelių proliferacija ir slopinimas),
- AKF inhibitoriai: daugiausia mažina angiotenzino II gamybą, nes slopina angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) aktyvumą, todėl plečiasi kraujagyslės ir mažėja kraujospūdis. AKF yra pagrindinis fermentas renino-angiotenzino sistemoje, galintis paversti angiotenziną I į angiotenziną II, kuris stipriai susitraukia ir skatina aldosterono išsiskyrimą iš antinksčių žievės. AKF inhibitoriai taip pat gali pagerinti endotelio ląstelių ir kraujagyslių funkciją, skatinti vazodilataciją ir kraujotaką bei galbūt pagerinti erekcijos funkciją.
Sintezės metodai
Kietosios{0}}fazės peptidų sintezė (SPPS)
Pagrindinis seraspenido gamybos metodas yra SPPS, kertinis peptidų chemijos akmuo. Procesas apima:
Dervos tvirtinimas: C-galo prolinas yra pritvirtintas prie kieto pagrindo (pvz., Wang dervos) per savo karboksilo grupę.
Laipsniškas pailgėjimas: aminorūgštys pridedamos paeiliui naudojant Fmoc (9-fluorenilmetoksikarbonilo) arba Boc (tret-butiloksikarbonilo) apsaugines grupes, su jungiamąsias medžiagas, tokias kaip HATU arba DIC/HOBt, palengvinančias amido jungties susidarymą.
Acetilinimas: N-galinis serinas acetilinamas po-pailgėjimo, kad gautųsi Ac-Ser.
Skaldymas ir apsaugos pašalinimas: peptidas atpalaiduojamas iš dervos naudojant trifluoracto rūgštį (TFA), pašalinant šonines{0}}grandines apsaugines grupes.
Purification: Reverse-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) isolates seraspenide with >95% grynumas.
Sintezės iššūkiai
Racemizavimas: lizino ε-amino grupė gali būti epimerizuojama sujungimo metu, todėl reikia atidžiai kontroliuoti pH ir temperatūrą.
Agregacija: Hidrofobinė sąveika tarp prolino ir lizino liekanų gali sukelti peptidų agregaciją ir sumažinti derlių.
Kaina: Didelės reagento sąnaudos ir mažas derlius (paprastai 20–40 %) padidina gamybos sąnaudas.
Atsirandančios alternatyvos
Fermentinė sintezė: Transpeptidazės arba subtilzino variantai tiriami siekiant ekologiškesnio, selektyvesnio peptido surinkimo.
Nepertraukiamo srauto chemija: Mikrofluidiniai prietaisai leidžia tiksliai valdyti reakcijos sąlygas ir pagerinti mastelio keitimą.
Populiarus Žymos: SERASPENIDE / AC-SER-ASP-LYS-PRO-OH CAS 127103-11-1, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti