Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. yra viena iš labiausiai patyrusių enklomifeno citrato miltelių gamintojų ir tiekėjų Kinijoje. Sveiki atvykę į didmeninę prekybą aukštos kokybės enklomifeno citrato milteliais, parduodamais čia iš mūsų gamyklos. Galimas geras aptarnavimas ir priimtina kaina.
Enklomifeno citrato milteliai, taip pat žinomas kaip klomifeno citratas, yra organinis junginys, CAS 7599-79-3, cheminė formulė yra C32H36ClNO8. Balti arba beveik balti kieti kartaus skonio milteliai. Atliekant terminio stabilumo bandymą buvo parodyta, kad jo bevandenės kristalinės formos skilimo pradžios temperatūra yra 218 ± 3 °C (nustatoma diferencine nuskaitymo kalorimetrija), todėl ją reikia apdoroti kontroliuojant temperatūrą. Šiek tiek tirpsta etanolyje, chloroforme, trichlormetane ir vandenyje, netirpsta eteryje. Tirpumas fosfatiniame buferiniame tirpale (pH 7,4) yra tik 0,12 mg/mL, o 0,1 N druskos rūgštyje (pH 1,2) tirpumas padidėja iki 52,3 mg/mL, o tai rodo reikšmingą jo tirpumo priklausomybę nuo pH. Daugiausia naudojamas kaip antiestrogeninis vaistas, jis vartojamas ginekologinėms ligoms, tokioms kaip funkcinis kraujavimas iš gimdos, policistinių kiaušidžių sindromas, menstruacijų sutrikimai ir vaistų sukelta amenorėja, gydyti.
Mūsų gaminys
Enklomifeno citrato COA
Enklomifeno citrato milteliaiyra selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius (SERM), kurio veiklioji medžiaga yra klomifeno E-izomeras (trans struktūra). Jis turi gryną estrogenų antagonistinį poveikį ir yra plačiai naudojamas vyrų hipogonadizmui gydyti. Jo sintezėje reikia atsižvelgti į stereofoninį selektyvumą, grynumo kontrolę ir pramoninį pagrįstumą. Toliau pateikiama išsami trijų aspektų analizė: klasikinis kelių{4}pakopų sintezės metodas, vieno tirpiklio optimizavimo procesas ir kristalų morfologijos valdymo technologija.
Klasikinis kelių{0}}pakopų sintezės metodas: stereoselektyvus kelias, pagrįstas Hornerio Wadswortho Emmonso reakcija
1. Reakcijos mechanizmas ir tarpinės sistemos paruošimas
Klasikinis sintetinis kelias prasideda 4-hidroksiacetofenonu ir N - (2-chloretil) - dietilaminu, o tikslinė molekulė konstruojama per dvi pagrindines reakcijas:
1 žingsnis: fenolio eterio tarpinių produktų sintezė
4-Hidroksiacetofenonui šarminėmis sąlygomis (pvz., K2CO3/DMF) vyksta nukleofilinė pakeitimo reakcija su N - (2-chloretil) - dietilaminu, kad susidarytų 4-(2-dietilaminoetoksi)acetofenonas. Reakciją reikia kontroliuoti 60-80 laipsnių temperatūroje, kad nesusidarytų šalutiniai produktai, kurių išeiga yra apie 85%.
2 veiksmas: Hornerio Wadswortho Emmonso (HWE) reakcija
Tarpiniai fenolio eterio produktai ir dimetilchlorido (benzilo) fosfonatas deprotonuojami THF per NaH, kad susidarytų fosforilo karbanionai, kurie stereoselektyviai pridedami aldehido grupėmis, kad susidarytų E-olefino struktūros. Reakciją reikia atlikti žemoje -78 laipsnių temperatūroje, kad būtų slopinamas Z-izomero susidarymas, o galutinė E-izomero dalis gali siekti daugiau nei 95%. Tolesnis apdorojimas atskiriamas kolonėlės chromatografija, o bendra išeiga yra maždaug 60–65%.
2. Proceso optimizavimas ir priemaišų kontrolė
Tirpiklio pasirinkimas:
THF, kaip polinis ne protonų tirpiklis, gali veiksmingai ištirpinti reagentus ir stabilizuoti anglies neigiamų jonų tarpinius produktus. Alternatyvūs tirpikliai, tokie kaip dioksanas, gali sumažinti reakcijos greitį 30%.
Stereoskopinis valdymo mechanizmas:
Fosforilo reagento tūrio efektas skatina anglies anijoną atakuoti aldehido grupę trans-konformacijoje, o E-izomero struktūra patvirtinama stebint dvigubos jungties konstantą (J=15-16 Hz) per 1H BMR.
Priemaišų šaltinis:
Z-izomeras (zuklomifenas) yra pagrindinė priemaiša, todėl jos kiekį reikia kontroliuoti<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Mūsų gaminiai
Vieno tirpiklio optimizavimo procesas: efektyvi sintezė dichlormetano sistemoje
1. Technologinių inovacijų taškai
Reaguojant į sudėtingą tirpiklių sistemą ir varginančius po{0}}klasikinio apdorojimo klausimus, vieno tirpiklio metodas kaip reakcijos terpė naudoja dichlormetaną (DCM), kad būtų pasiekta „vieno puodo“ sintezė:
Reakcijos sąlygos:
Sumaišykite 4-hidroksiacetofenoną, fosforilo reagentą ir NaH DCM, reaguokite -40 laipsnių temperatūroje 12 valandų, generuokite anglies neigiamus jonus in situ ir tiesiogiai pridėkite juos, pašalindami tarpinį atskyrimo etapą.
Derlingumo gerinimas:
Vieno tirpiklio metodas padidina bendrą išeigą iki 70–75%, o tai yra 10–15 procentinių punktų daugiau nei naudojant klasikinį metodą, o tirpiklio sunaudojimą sumažina 40%.
Grynumo kontrolė:
Kontroliuojant reakcijos temperatūrą (-40 laipsnių palyginti su -78 laipsniais klasikiniu metodu), Z izomero kiekis gali būti stabilizuojamas esant<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Pramoninis pritaikomumas
Reikalavimai įrangai:
DCM sistemai reikia naudoti -sprogimui atsparų reaktorių ir joje sumontuota žemos-temperatūros cirkuliacinė aušinimo sistema. Pradinės investicijos yra 15 % didesnės nei klasikinio maršruto, tačiau ilgalaikės veiklos sąnaudos sumažėja 20 %.
Aplinkosaugos pranašumai:
DCM regeneravimo greitis gali siekti 90%, ženkliai sumažinant atliekų skysčių išmetimą, palyginti su THF sistema (atgavimo greitis 75%), laikantis žaliosios chemijos principų.
Atvejo patikrinimas:
Farmacijos įmonė enklomifeno citratui gaminti naudojo vieno tirpiklio metodą, kai vienos partijos išeiga padidėjo nuo 50 kg iki 80 kg, o HPLC grynumas išliko stabilus ir viršija 99,5%.
Kristalų morfologijos valdymo technologija: adatos formos kristalai ir proceso stabilumas
1. Kristalų morfologijos įtaka kompozicijoms
Yra įvairių enklomifeno citrato kristalų formų, tarp kurių adatos formos kristalas pasižymi geresniu sklandumu ir suspaudžiamumu, tinka kapsulių užpildymui:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 laipsnių), reikia pridėti papildomų srauto pagalbinių priemonių.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>Galima gauti 5, o poilsio kampas gali būti sumažintas iki žemiau 35 laipsnių, tiesiogiai atitinkantis kapsulės užpildymo reikalavimus.
2. Pagrindiniai proceso valdymo taškai
Tirpiklio atranka: etilo acetato/vandens sistema labiau linkusi formuoti adatos formos kristalus nei acetono/vandens sistema, o kristalizacijos laikas sutrumpėja 50 % (nuo 24 valandų iki 12 valandų).
Temperatūros gradiento valdymas: užprogramuotas aušinimo metodas (nuo 25 laipsnių iki 5 laipsnių), kad būtų išvengta vietinio peršalimo, sukeliančio kristalų iškraipymą.
Stabilumo patikrinimas: Diferencialinė skenavimo kalorimetrija (DSC) buvo naudojama siekiant patvirtinti, kad adatos formos kristalai buvo I tipo amorfinio tipo, ir per 6 mėnesius pagreitinto stabilumo bandymo metu (40 laipsnių / 75 % santykinio drėgnumo) kristalų transformacija neįvyko.
Kokybės kontrolė ir standartai
1. Kritinis kokybės požymis (CQA)
Grynumas:
HPLC aptikimas rodo, kad enklomifeno kiekis yra didesnis arba lygus 99%, o Z-izomeras yra mažesnis arba lygus 1%.
Kristalinė forma:
Rentgeno spindulių difrakcija (XRD) patvirtina, kad I tipo kristalų formos nėra.
Likęs tirpiklis:
Dichlormetano likučių GC aptikimas Mažiau arba lygus 600 ppm (ICH Q3C standartas).
2. Analizės metodai
HPLC sąlygos:
C18 kolonėlė (4,6 × 150 mm, 5 μm), judri acetonitrilo/vandens fazė (60:40), aptikimo bangos ilgis 254 nm.
XRD parametrai:
Cu K spinduliuotė, skenavimo diapazonas 5 laipsniai -40 laipsnių (2 θ), žingsnio dydis 0,02 laipsnio.
Enklomifeno citrato milteliai, kaip selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius (SERM), pasižymi cheminiu reaktyvumu, visų pirma dėl jautrumo šviesai, redokso savybių, terminio skilimo elgsenos ir nuo pH priklausomo tirpumo.
Tristireno vienetas (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) molekulėje turi konjuguotą π - elektronų sistemą ir yra linkęs į fotoizomerizaciją ultravioletinėje šviesoje (250{11}}m apšvitinimu) 400 n. Eksperimentai parodė, kad jo E-izomeras gali iš dalies virsti Z-izomeru (zuklomifenu) esant 365 nm šviesai, todėl sumažėja aktyvumas. Šiai fotocheminei reakcijai reikalinga griežta apsauga nuo šviesos. Pramoninėje gamyboje gintaro spalvos stiklo buteliai turėtų būti naudojami pakavimui ir laikomi tamsioje aplinkoje 4 laipsnių temperatūroje, kad nesusidarytų fotodegradacijos produktai (pvz., fenolio dariniai).
Tretinė amino struktūra (- N (CH2CH3) 2) molekulėje suteikia jai redokso aktyvumą. Esant stipriems oksidatoriams, tokiems kaip vandenilio peroksidas ir kalio permanganatas, tretiniai aminai gali būti oksiduojami iki azoto oksidų (R3N → O), kartu vykstant elektronų perkėlimui, kad susidarytų laisvųjų radikalų tarpiniai produktai. Pavyzdžiui, pH 7,4 fosfatiniame buferiniame tirpale 15% azoto oksido išeiga gali būti pasiekta per 30 minučių, reaguojant 0,1 mM su 10 mM H2O2. Dėl šios oksidacijos reakcijos vaistas gali inaktyvuotis, todėl į preparatą reikia pridėti antioksidantų (pvz., vitamino C), kad ji stabilizuotųsi.
Atliekant diferencinės skenuojančios kalorimetrijos (DSC) matavimą, bevandenė kristalinė enklomifeno citrato forma pradeda irti 218 ± 3 laipsnių temperatūroje, išskirdama toksiškas dujas, tokias kaip CO, CO2 ir NO. Skilimo procesas yra padalintas į du etapus:
Pirmojo laipsnio skilimas (218–250 laipsnių): dalinis citrato dekarboksilinimas sukuria tarpinius laisvuosius enklomifeno radikalus.
Secondary decomposition (>250 laipsnių): Stireno karkasas sulaužytas, susidaro mažų molekulių fragmentai, tokie kaip fenolis ir chlorbenzenas.
Norint išvengti terminio skilimo, pramoniniam džiovinimui reikalingas temperatūros reguliavimas, mažesnis nei 80 laipsnių. Pagreitintas stabilumo testas (40 laipsnių / 75 % santykinis drėgnis) parodė grynumo sumažėjimą<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Tirpumas labai kinta priklausomai nuo pH:
Rūgščios sąlygos (pH 1,2, 0,1 N HCl): tirpumas siekia 52,3 mg/mL, dėl citrato jonų (C6H 5 O ₇³ ⁻) protonavimo susidaro H3C6H ₅ O ₇, susilpninant joninį klomifeną su en.
Neutralios sąlygos (pH 7,4, fosfatinis buferinis tirpalas): Tirpumas yra tik 0,12 mg/mL, nes citrato jonų deprotonavimas sustiprina jonų sąveiką.
Dėl šios priklausomybės nuo pH greitai išsiskiria skrandžio rūgštis, kurios biologinis prieinamumas yra 80%, o absorbcija žarnyne yra ribota. Siekiant optimizuoti absorbcijos vietą, preparate turi būti naudojama enterinės dangos technologija.
Jo E{0}}izomeras palaiko konformacinį stabilumą dėl sterinio trukdymo efekto. Tristireno vienete chloro atomas (Cl) sudaro van der Waals jėgas su gretimu benzeno žiedu, slopindamas Z-izomerizaciją. Rentgeno kristalografija rodo, kad E-izomero dvikampis kampas (C-C=C-C) yra 165 laipsniai, artimas plokštumai, o Z-izomeras yra 35 laipsniai. Dėl šio trijų{13}}matmenų standumo jis mažiau linkęs į izomerizaciją kraujyje, o pusinės{14}skilimo trukmė iki 10 valandų.
Enklomifeno citrato molekulėje esančios karboksirūgšties grupės (- COOH) ir tretiniai aminai gali sudaryti chelatus su dvivalenčiais metalo jonais (pvz., Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). Imituojamuose kūno skysčiuose (kuriuose yra 1,5 mM Ca ² ⁺) jo tirpumas sumažėja 40%, o tai gali turėti įtakos vaisto absorbcijai. Nenaudokite užpildų, kurių sudėtyje yra kalcio / magnio, ir pereikite prie neutralių pagalbinių medžiagų, tokių kaip mikrokristalinė celiuliozė.
Šviesos stabilizavimas: pridėjus 0,1 % titano dioksido (TiO2) kaip UV absorberį, fotodegradacijos pusinės eliminacijos laikas pailgėja nuo 2 iki 24 valandų.
Apsauga nuo oksidacijos: į kapsulės formulę įpilkite 0,05% propilgalato (PG), kad azoto oksidų susidarymas sumažėtų 90%.
PH reguliavimas: tirpumui ir stabilumui subalansuoti naudojama citrinų rūgšties natrio-divandenilio fosfato buferinė sistema (pH 4,5).
Cheminis reaktyvumasenklomifeno citrato milteliaiyra nulemtas jo molekulinės struktūros ir turi būti kontroliuojamas tokiomis priemonėmis kaip šviesos vengimas, temperatūros reguliavimas, pH reguliavimas ir stabilizatorių pridėjimas. Būsimi tyrimai gali būti sutelkti į stabilesnių kristalų formų (pvz., eutektinių) arba naujų darinių kūrimą, siekiant dar labiau padidinti jų cheminį stabilumą.
Populiarus Žymos: enklomifeno citrato milteliai, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti