Metronidazolo suspensijayra geriamasis antibakterinis preparatas, priklausantis nitroimidazolo antibiotikų klasei. Jo veiklioji medžiaga yra metronidazolas, kuris, trukdydamas bakterijų ir parazitų DNR sintezei, daro baktericidinį poveikį. Šis preparatas paprastai yra nuo baltos iki kreminės suspensijos su saldaus ir citrininio apelsino skonio, todėl ją lengva vartoti vaikams ir pacientams, kuriems sunku nuryti. Kadangi pridėjus saldiklių (pvz., aspartamo) ir prieskonių pagerėja pacientų sutikimas; Vienkartinė dozė taip pat gali būti koreguojama pagal svorį arba būklę (pvz., 125 mg arba 200 mg metronidazolo 5 ml); Tuo pačiu metu jį reikia laikyti kambario temperatūroje, o tinkamumo laikas atidarius buteliuką paprastai yra 60 dienų, kad būtų išvengta užšalimo. Jo indikacijos apima daugybę sisteminių infekcijų, įskaitant: anaerobines bakterines infekcijas, tokias kaip smegenų abscesas, nekrozuojanti pneumonija, osteomielitas, pogimdyvinis sepsis, dubens abscesas, dubens celiulitas, peritonitas ir pooperacinės žaizdos infekcijos; Parazitinės infekcijos, pvz., Trichomonas vaginalis sukelta trichomonozė, Entamoeba histolytica sukelta amebiazė, giardiazė ir storosios žarnos blakstiena; Mišri infekcija yra sudėtinga infekcija, kurią sukelia tiek jautrios anaerobinės, tiek aerobinės bakterijos.
|
|
|
Metronidazolas žarnyno metabolome: cheminė visata, kurią formuoja mikroorganizmai
Žmogaus žarnynas yra vamzdinė erdvė, kurios skersmuo yra vos keli centimetrai, tačiau jame telpa maždaug 39 trilijonai mikrobų ląstelių, kurios kartu su 30 trilijonų žmogaus ląstelių sudaro „superorganizmus“. Ši mikrobų ekosistema, kurioje dominuoja Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria ir kiti filai, kiekvieną dieną metabolizmo būdu gamina tūkstančius mažų molekulių junginių, sudarydami unikalų žarnyno metabolomą. Kai narkotikai patinkaMetronidazolo suspensijaPatekę į žarnyną, jie iš karto sąveikauja su šia sudėtinga chemine visata įvairiais matmenimis, o jų metabolinis procesas toli gražu nėra paprastas kepenų žarnyno ciklas, o veikiau biotransformacijos puota, kurioje dominuoja mikrobų fermentų sistemos. Nuo benzoilo metronidazolo hidrolizės iki 5-hidroksimetronidazolo susidarymo, nuo disulfiramo tipo reakcijų prevencijos iki vaistams atsparių bakterijų atrankos slėgio – kiekvienas medžiagų apykaitos procesas giliai atspindi mikrobų bendruomenių vaidmenį formuojant vaistų likimą. Naujausi tyrimai rodo, kad žarnyno mikrobiota gali reikšmingai pakeisti metronidazolo farmakokinetines savybes trimis mechanizmais: bioakumuliacija, fermentine konversija ir metabolitų kryžminiu maitinimu, taip paveikdama jo veiksmingumą ir saugumą.
Metronidazolo žarnyno dinamika: mikrobų sukeltas metabolinis tinklas
Vaistų išsiskyrimo laiko ir erdvės charakteristikos
Išleidimas išmetronidazolo suspensijažarnyne pasireiškia reikšmingas regioninis specifiškumas . 4.6 valandoms po išgėrimo, aplinka, kurios pH vertė yra 1,5–3,5 skrandyje, skatina benzoilo metronidazolo esterio jungčių hidrolizę, išskirdama veikliąją medžiagą metronidazolą. Šiuo metu vaisto koncentracija dvylikapirštėje žarnoje gali siekti 4,6 μg/ml, o tai gerokai viršija mažiausią slopinančią Bacteroides fragilis koncentraciją (MIC90=2 μg/ml). Transportavimo plonojoje žarnoje tyrimai parodė, kad po to, kai suspensija išleidžiama į dvylikapirštę žarną per skrandį, per 2 valandas ji visiškai absorbuojama 90%.
Dėl šios greitos absorbcijos charakteristikos pasiekiama didžiausia metronidazolo koncentracija galinėje klubinėje žarnoje (8,2 μg/ml), veiksmingai slopinant įprastas Clostridium difficile infekcijas šioje srityje. Mikrobų bendruomenė veikia vaistų išsiskyrimą reguliuodama žarnyno pH ir gleivių sluoksnio storį. Bacteroidetes gaminamos trumpos grandinės riebalų rūgštys gali sumažinti vietinę pH vertę ir skatinti benzoilmetronidazolo hidrolizę; Firmicutes išskiriami muciną skaidantys fermentai keičia vaistų difuzijos greitį gleivių sluoksnyje. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad metronidazolo absorbcijos greitis steriliose pelėse yra mažesnis 35%, palyginti su įprastomis pelėmis, o tai patvirtina mikrobų bendruomenių reguliavimo vaidmenį vaistų išsiskyrime.
Mikrobų fermentų sistemos metabolinė transformacija
Žarnyno mikrobiota keičia metronidazolo farmakokinetiką trimis pagrindiniais metabolizmo būdais:
Nitroredukcijos sistema: Bacteroidetes genties nitroreduktazė redukuoja metronidazolą į hidroksilamino darinius, o tai tris kartus padidina efektyvumą anaerobinėje gaubtinės žarnos aplinkoje. Ši transformacija gali sustiprinti antibakterinį vaisto aktyvumą arba susidaryti neurotoksinių metabolitų.
Acetilinimo modifikacija: Clostridium genties acetiltransferazės sukelia metronidazolo N-acetilinimą, todėl susidaro neurotoksiniai metabolitai. Tyrimai parodė, kad nutukusių pacientų žarnyne klostridijų kiekis padidėja 25 %, todėl acetiluotų metabolitų kiekis padidėja 40 %.
Gliukuronilinimas: Bifidobacterium UDP gliukuronoziltransferazė skatina metronidazolo prisijungimą prie gliukurono rūgšties, pagreitindama tulžies išsiskyrimą. Senyvų žmonių gebėjimas vartoti gliukuronidą sumažėja dėl bifidobakterijų kiekio sumažėjimo, todėl pailgėja vaisto pusinės eliminacijos laikas.
Mikrobinis išskyrimo takų reguliavimas
Metronidazolas ir jo metabolitai daugiausia išsiskiria per inkstus ir žarnas. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia koreguoti dozę, tačiau poveikis mikrobiotai taip pat yra reikšmingas:
Žarnyno kepenų cirkuliacija: proteobakterijos hidrolizuoja surištus metabolitus, padidindamos vaistų reabsorbciją ir pailgindamos pusinės -skilimo laiką.
Išsiskyrimas su išmatomis: Metanogeninės archėjos keičia žarnyno redokso potencialą vartodamos vandenilio dujas, slopindamos metronidazolo metabolizmo mažinimą ir padidindamos išmatų išsiskyrimą.
Tulžies išskyrimas: bifidobakterijų gaminami gliukuronidazės inhibitoriai gali sumažinti enterohepatinę kraujotaką ir padidinti išmatų kiekį.
Mikrobų bendrijų struktūrinis reguliavimas
Dinaminė mikrobų bendruomenės sudėties pusiausvyra
Metronidazolui jautrių bakterijų (pvz., Bacteroidetes) ir atsparių bakterijų (pvz., Enterococcus) santykis sveikų asmenų žarnyne išlieka 7:3. 72 valandos po vaisto vartojimo, jautrių bakterijų gausa sumažėjo iki 15%, o atsparios bakterijos nitroreduktazės geną (nim geną) gavo per horizontalią genų pernešimo formą. Dideli mikrobiotos skirtumai tarp specialių populiacijų turi įtakos vaistų metabolizmui:
Senyvi žmonės: Firmicutes ir Bacteroidetes santykis padidėja iki 1,8:1, todėl metronidazolo metabolizmo greitis sumažėja 30%.
Nutukę pacientai: Proteobakterijų gausa padidėjo 25%, o nitroreduktazės aktyvumas padidėjo 40%.
Pacientai, sergantys cukriniu diabetu: metanogeninė archėjų kolonizacija sumažino metronidazolo biologinį prieinamumą 18%.
Ekologinis metabolitų poveikis
Metronidazolo metabolitai atkuria žarnyno mikroaplinką trimis būdais:
Trumpos grandinės riebalų rūgščių reguliavimas: 5-hidroksimetronidazolas slopina butiratą gaminančias bakterijas (pvz., Rossella), sumažindamas sviesto rūgšties koncentraciją nuo 12 mM iki 7 mM ir sutrikdydamas žarnyno gleivinės barjerą.
Tulžies rūgšties ciklo trukdžiai: Acetilinti metabolitai jungiasi su pirminėmis tulžies rūgštimis, sudarydami toksiškas antrines tulžies rūgštis (pvz., litocholio rūgštį), o padidėjusi jų koncentracija yra susijusi su gaubtinės žarnos vėžio rizika.
Oksidacinio streso indukcija: Hidroksilamino dariniai padidina žarnyno redokso potencialą (Eh) nuo -200 mV iki -100 mV, skatindami patogeninių bakterijų, tokių kaip Escherichia coli, augimą.
Vaistams{0}}atsparių bakterijų atrankos slėgis
Gydymas metronidazolu žymiai padidina vaistams{0}}atsparių bakterijų skaičių:
Pirminis atsparumas: Helicobacter pylori atsparumo metronidazolui laipsnis padidėjo nuo mažiau nei 20 % XX a. dešimtajame dešimtmetyje iki 50 % -70 % šiuo metu, daugiausia dėl rdxA geno mutacijų, dėl kurių inaktyvuojama nitroreduktazė.
Efektyvumo šuolis Tikslumas ir stabilumas
Įgytas atsparumas: po 7 gydymo dienų nim geno teigiamų padermių dalis žarnyne padidėjo nuo 3% iki 22%, sudarant nuolatinio atsparumo pogrupį.
Kryžminis atsparumas: metronidazolui atsparios bakterijos dažnai išvysto atsparumą furazolidonui vienu metu, todėl apsunkina antrosios eilės gydymą.
Metabolinės savybės specialioje aplinkoje
Lyginant metronidazolo farmakokinetinius parametrus žiurkėms, turinčioms paprastą bakterijų grupę, paprastą sterilią grupę, plokščiakalnio bakterijų grupę ir plato sterilią grupę, daromos šios išvados:
Sumažėjęs biologinis prieinamumas: didelio aukščio bakterijų grupės žiurkių AUC ir Cmax sumažėjo atitinkamai 32 % ir 28 %, palyginti su paprastų bakterijų grupe, o tai rodo, kad hipoksinė aplinka slopina vaisto absorbciją.
Pagreitintas išskyrimas: didelio-aukščio grupės klirenso greitis (CL) padidėjo 45 %, o tai gali būti susiję su padidėjusia inkstų kraujotaka ir sustiprėjusiu mikrobų metabolizmu.
Priklausomybė nuo mikrobų: Sterilios grupės AUC lygumoje padidėjo 25%, palyginti su grupe, kurioje yra bakterijų lygumoje, o sterilios grupės plokščiakalnyje padidėjo tik 12%, o tai rodo susilpnėjusį mikrobų bendruomenės vaidmenį hipoksinėje aplinkoje.
Dėl susilpnėjusios kepenų ir inkstų funkcijos bei susilpnėjusios mikrobų apykaitos metronidazolo metabolizmas vyresnio amžiaus žmonėms pasižymi šiomis savybėmis:
Pusinės eliminacijos periodo pratęsimas: vyresnių nei 70 metų pacientų pusinės eliminacijos laikas pailgėja 50 %, palyginti su jaunesniais asmenimis, todėl reikia koreguoti dozavimo intervalą.
Individualūs nešiojamųjų kompiuterių sprendimai
Padidėjusi atsparumo vaistams rizika: Firmicutes sumažinimas sumažina nitroreduktazės aktyvumą, slopinamos jautrios bakterijos, todėl greitai dauginasi atsparios bakterijos.
Padidėjęs neurotoksiškumas: Acetilintų metabolitų kaupimasis padidina nepageidaujamų reakcijų, tokių kaip galvos svaigimas ir ataksija, dažnį.
Ateities perspektyvos: mikrobiologinių vaistų kūrimas
Ketvirtosios kartos metronidazolo dariniai:
Kuriami nauji nitroimidazolo vaistai:
MBN-201: įvedant fluoro atomus, siekiant padidinti selektyvumą prieš anaerobines bakterijas, sumažinti trukdžius aerobinėms bakterijoms ir sumažinti mikrobinės disbiozės riziką.
PRO-307: Provaisto dizainas padidina absorbcijos žarnyne greitį iki 95%, o kepenų metabolizmo naštą sumažina 40%.
NANO-402: Nanokristalinė technologija užtikrina tikslinį išsiskyrimą iš storosios žarnos, padidindama vietinę koncentraciją 5 kartus ir sumažindama sisteminį šalutinį poveikį.
Mikrobinių vaistų evoliucijos tyrimas:
Sukurkite mikrobų evoliucijos modelį esant metronidazolo slėgiui, atskleidžiantį:
Atsparumo vaistams genų horizontalaus perdavimo dažnis yra 0,3-1,2 karto per metus.
Adaptyvus metabolitų evoliucijos kelias: 5-hidroksimetronidazolas palaipsniui virsta mažo toksiškumo dariniais.
Molekulinis mikrobiotos šeimininko prisitaikymo mechanizmas: dinaminė pusiausvyra tarp gleivių sluoksnio storio ir vaisto pralaidumo.
Klinikinis žarnyno simuliatoriaus vertimas:
Naujausia sukurta Gut{0}}on-a-Chip sistema gali imituoti:
Vaistų išsiskyrimas esant skirtingiems pH gradientams.
Dinaminiai mikrobų metabolizmo tinklo pokyčiai.
Žarnyno gleivinės barjero vientisumo įvertinimas.
Ši technologija sutrumpina naujų vaistų kūrimo ciklą nuo 5 metų iki 18 mėnesių ir sumažina išlaidas 65%.
Populiarus Žymos: metronidazolo suspensija, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti