Paklitakselio milteliai CAS 33069-62-4

Paklitakselio milteliai(PTX) yra labai efektyvus, mažai toksiškas ir plataus spektro natūralus vaistas nuo vėžio, kurio molekulinė formulė C47H51NO14 ir CAS 33069-62-4. Kliniškai jis buvo plačiai naudojamas gydant krūties vėžį, kiaušidžių vėžį, kai kuriuos galvos ir kaklo vėžius bei plaučių vėžį. Paklitakselis, kaip diterpenoidinis alkaloidinis junginys, turintis priešvėžinį poveikį, sulaukė didelio botanikų, chemikų, farmakologų ir molekulinių biologų dėmesio dėl savo naujos ir sudėtingos cheminės struktūros, didelės ir reikšmingos biologinės veiklos, naujo ir unikalaus veikimo mechanizmo bei ribotų gamtos išteklių, todėl jis tapo visame pasaulyje žinoma kovos su vėžiu žvaigžde ir antrosios pusės amžiaus tyrimų centre20.

Santykinė molekulinė masė yra 853,91. Paklitakselis yra balti kristaliniai milteliai, kurie yra bekvapiai, beskoniai ir netirpūs vandenyje. Jis lengvai tirpsta organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip metanolis, acetonitrilas, chloroformas ir acetonas, ir beveik netirpsta vandenyje. Šiuo metu klinikinėse formulėse kaip tirpiklis naudojamas 50:50 polioksietileno ricinos aliejaus (Cremophor EL) ir bevandenio etanolio (v/v) tirpalas. Paklitakselis yra linkęs nespecifiškai susijungti su tirpalo stiklo ar plastiko paviršiumi, todėl sumažėja koncentracija.

Paklitakselis, žinomas kaip chemoterapinis vaistas, gali slopinti vėžio ląstelių dauginimąsi, sustabdydamas ląstelių ciklą ir sukeldamas mitozines nelaimes. Kaip gerai žinoma, paklitakselis gali sukelti įvairias vėžio ląstelių mirtis. Įrodyta, kad paklitakselis ne tik sukelia mitozines nelaimes mitozės metu, bet ir skatina kelių pro apoptotinių mediatorių ekspresiją ir reguliuoja antiapoptotinių mediatorių aktyvumą.

Paklitakselis yra natūralus vaistas nuo naviko{0}}, išgaunamas iš Taxus chinensis žievės. Nuo tada, kai buvo atrastas 1962 m., jis tapo vienu iš pagrindinių vaistų vėžio gydymo srityje dėl savo unikalaus prieš-vėžio mechanizmo ir plačių klinikinių pritaikymų. Jo veikimo mechanizmas stabilizuoja mikrotubulų struktūrą, blokuoja naviko ląstelių mitozę ir turi reikšmingą gydomąjį poveikį įvairiems piktybiniams navikams.

Pagrindinė terapinė sritis: kertiniai vaistai kieto naviko gydymui

 

Tai pirmasis natūralios augalinės kilmės chemoterapinis vaistas, patvirtintas FDA. Jo pagrindinės indikacijos apima tris didelio sergamumo piktybinius navikus: kiaušidžių vėžį, krūties vėžį ir nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, ir palaipsniui plečiasi iki kietųjų navikų, tokių kaip galvos ir kaklo vėžys, stemplės vėžys ir gimdos kaklelio vėžys.

1. Kiaušidžių vėžys: dvigubas pirmosios-eilės gydymo ir gelbėjimosi nuo pasikartojimo vaidmuo
Kiaušidžių vėžys buvo anksčiausia patvirtinta paklitakselio indikacija. Klinikiniai tyrimai parodė, kad platinos preparatų, tokių kaip karboplatina, derinys gali žymiai pailginti pažengusiu kiaušidžių vėžiu sergančių pacientų išgyvenimą be ligos progresavimo. Gydant platinai atsparų kiaušidžių vėžį, objektyvus monoterapijos atsako dažnis yra 20–30%, todėl tai yra standartinis gelbėjimo planas besikartojantiems pacientams.

 

Jo veikimo mechanizmas yra slopinti mikrotubulų depolimerizaciją, blokuoti naviko ląstelių dalijimosi ciklą ir turėti selektyvų toksiškumą, ypač greitai besidauginančioms naviko ląstelėms.

2. Krūties vėžys: viso ciklo aprėptis nuo adjuvantinio gydymo iki metastazavusio vėžio
Ji užima pagrindinę vietą gydant krūties vėžį. Taikant adjuvantinį limfmazgių teigiamo krūties vėžio gydymą, antraciklinų vaistų (tokių kaip doksorubicino) derinys gali sumažinti pasikartojimo riziką 50 %; Sergant metastazavusiu krūties vėžiu, kaip antruoju{2}}eilės gydymo vaistu, objektyvus antraciklinams atsparių pacientų remisijos rodiklis vis tiek gali būti 30–40 %. Jo dozavimo formos naujovė (pvz., albuminą surišantis paklitakselis) dar labiau pagerino veiksmingumą ir parodė geresnę išgyvenamumo naudą trigubai neigiamų krūties vėžio potipių atveju.

 

3. Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys: standartizuotas kombinuotos chemoterapijos režimas
Sudėtiniai platinos vaistai (pvz., cisplatina) yra pirmasis{0}}smulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV) chemoterapijos režimas, ypač tinkamas pažengusiems ar metastazavusiems pacientams. Tyrimai parodė, kad šis metodas gali pailginti vidutinį pacientų išgyvenamumą iki 10-12 mėnesių ir yra veiksmingesnis už adenokarcinomą gydant plokščiųjų ląstelių karcinomos potipius. Slopindamas naviko angiogenezę ir sinergiškai stiprindamas priešnavikinį poveikį platinos preparatais, jis tapo svarbia visapusiško plaučių vėžio gydymo sudedamąja dalimi.

 

4. Kiti solidiniai navikai: plečiasi taikymo ribos
Jis taip pat parodė gydomąjį poveikį tokiose srityse kaip galvos ir kaklo navikai, stemplės vėžys ir gimdos kaklelio vėžys. Pavyzdžiui, sergant lokaliai išplitusia galvos ir kaklo plokščialąsteline karcinoma, paklitakselio TPF režimas kartu su cisplatina ir fluorouracilu gali žymiai pagerinti vietinės kontrolės greitį; Taikant stemplės vėžio chemoterapiją, DC režimas kartu su cisplatina tapo standartiniu pasirinkimu pažengusiems pacientams. Be to, taip pat atliekami retų navikų, tokių kaip Kapoši sarkoma ir skrandžio vėžys, tiriamieji tyrimai.

Specialus taikymo scenarijus: individualizuota tiksliosios medicinos praktika

 

Taikymas neapsiriboja tradicine chemoterapija, bet taip pat atspindi praktinę tiksliosios medicinos kryptį specialioms populiacijoms, vaistams{0}}atspariems pacientams ir naujoms formulėms.

1. Specialių grupių gydymas: dozės koregavimas ir rizikos valdymas
Senyvi pacientai. Vyresniems nei 70 metų kiaušidžių vėžiu sergantiems pacientėms kassavaitinis monoterapijos režimas (pvz., 60 mg/m² kartą per savaitę) gali sumažinti kaulų čiulpų slopinimo riziką, kartu išlaikant veiksmingumą.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi: Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozę reikia sumažinti 20–30%, o pacientai, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, turėtų vengti jo vartoti, kad būtų išvengta neurotoksinio poveikio, kurį sukelia vaistų kaupimasis.
 

 

Nėščios moterys: turi embriotoksinį poveikį ir yra kontraindikuotinas nėščioms ir žindančioms moterims. Griežta kontracepcija reikalinga iki 6 mėnesių po chemoterapijos pabaigos.

2. Vaistams-atsparių pacientų gydymas: mechanizmų tyrimas ir programos optimizavimas
Gydant platinai atsparų kiaušidžių vėžį, gemcitabino arba bevacizumabo derinys gali įveikti kai kuriuos atsparumo mechanizmus ir padidinti objektyvaus atsako dažnį iki 40–50%. Trigubo neigiamo krūties vėžio atveju imunochemoterapijos derinys su imuninės kontrolės taško inhibitoriais (pvz., pabolizumabu) gali žymiai pailginti išgyvenimo laikotarpį be progresavimo, padidindamas T ląstelių infiltraciją.

 

3. Naujų formulių taikymas: veiksmingumo ir saugumo gerinimas
Su albuminu surištas paklitakselis: nanotechnologijų dėka jis sujungia paklitakselį su albuminu, sumažina su tirpikliu susijusį toksiškumą, leidžia vartoti didesnę dozę (pvz., 260 mg/m2 kas 3 savaites) ir rodo veiksmingumą gydant ugniai atsparius navikus, tokius kaip kasos vėžys ir melanoma.
Paklitakselio liposomos: naudojant liposomų kapsuliavimo technologiją, siekiant sumažinti vaistų pasiskirstymą normaliuose audiniuose, sumažinti alergines reakcijas ir neurotoksiškumą, tinka alergiškiems pacientams.

Paklitakselio polimerinės micelės: per polimerines medžiagas formuoja nanomiceles, pailgina vaistų pusinės -tarnavimo laiką ir užtikrina ilgalaikį-tvarų išsiskyrimą. Jis gali būti naudojamas palaikomajam plaučių vėžio ir krūties vėžio gydymui.

1979 m. Dr. Horwitzas, JAV Einšteino medicinos koledžo molekulinis farmakologas, išaiškino unikalų paklitakselio prieš{2}navikinį mechanizmą: paklitakselis gali sukelti dinaminę mikrovamzdelių baltymų ir mikrovamzdelių dimerų, sudarančių mikrovamzdelius, pusiausvyrą, kad būtų prarasta, indukuojama ir skatinama mikrovamzdelių polimerizacija, mikrovamzdelių polimerizacija. taip stabilizuodamos mikrovamzdelius ir slopindamos vėžinių ląstelių mitozę bei sukeldamos apoptozę, veiksmingai užkertant kelią vėžinių ląstelių dauginimuisi ir darant anti-vėžinį poveikį.

 

Tiesą sakant, mikrotubulų baltymai, glaudžiai susiję su ląstelių mitoze, yra beveik visuotinai visose eukariotinėse ląstelėse ir gali grįžtamai agreguotis į mikrotubulus, reikalingus chromosomų atskyrimui. Mikrovamzdeliai yra citoskeleto komponentas, pasiskirstęs po visą ląstelių citoplazmą. Jis turi dinamines agregacijos ir disociacijos charakteristikas ir atlieka svarbų vaidmenį palaikant ląstelių morfologiją, ląstelių dalijimąsi, signalo perdavimą ir medžiagų transportavimą. Mikrovamzdeliai palaiko ląstelių struktūrą ir sudaro citoskeletą kartu su mikrofilamentais ir tarpinėmis skaidulomis.

 

Jie taip pat sudaro vidinę blakstienų ir žvynelių struktūrą, suteikdami platformą tarpląsteliniam transportui ir dalyvaujant įvairiuose ląstelių procesuose, įskaitant sekrecinių pūslelių, organelių ir tarpląstelinių medžiagų judėjimą. Be to, jie taip pat dalyvauja ląstelių dalijimuisi (mitoze ir mejoze), įskaitant verpsčių formavimąsi ir eukariotų chromosomų atitraukimą. Po mitozės šie mikrovamzdeliai vėl disocijuoja į mikrovamzdelių baltymus. Trumpas plaktuko formos mikrotubulių imitacijos suirimas pirmiausia gali nužudyti nenormaliai besidalijančias ląsteles.

 

Kai kurie svarbūs vaistai nuo vėžio, pvz., kolchicinas, vinblastinas, vinkristinas ir kt., turi antinavikinį poveikį, užkertant kelią mikrotubulų baltymų perprogramavimui. Priešingai nei antimitoziniai prieš{4}navikiniai vaistai, paklitakselis buvo pirmasis atrastas vaistas, sąveikaujantis su mikrovamzdelių baltymų agregatais, stabilizuojantis juos tvirtai prisijungdamas prie mikrotubulių. Taip pat buvo nustatyta, kad jis turi gerą poveikį įvairioms kietosioms naviko ląstelėms. Šis naujas atradimas paskatino daugiau biologų naudoti paklitakselį kaip biomedicininių tyrimų įrankį, tyrinėti nežinomas ląstelių veiklos sritis ir atrasti naujus priešvėžinių vaistų metodus.

 

Paklitakselio milteliaiyra natūralus antrinis metabolitas, atskirtas ir išgrynintas iš gimnosėklių Taxus chinensis žievės, kurios, kaip kliniškai patvirtinta, turi gerą antinavikinį poveikį, ypač sergant kiaušidžių vėžiu, gimdos vėžiu ir krūties vėžiu, kurio dažnis vėžys yra didelis. Paklitakselis pastaraisiais metais yra populiariausias vaistas nuo vėžio tarptautinėje rinkoje ir per ateinančius 20 metų laikomas vienu veiksmingiausių vaistų nuo vėžio žmonėms.
Pastaraisiais metais žmonių skaičius ir sergamumas vėžiu Žemėje smarkiai išaugo, o paklitakselio paklausa taip pat labai išaugo. Klinikiniams ir moksliniams tyrimams reikalingas paklitakselis daugiausia išgaunamas tiesiai iš kininio kukmedžio. Dėl santykinai mažo paklitakselio kiekio augalo organizme (didžiausiu trumpalapio kininio kukmedžio žievėje pripažintas tik 0,069%), iš maždaug 13,6 kg žievės galima pagaminti 1 g paklitakselio. Kiaušidžių vėžiu sergančiam pacientui gydyti reikia 3–12 raudonųjų kukmedžių, kuriems daugiau nei šimtas metų, todėl buvo iškirsta daug kininio kukmedžio, todėl ši brangi medžių rūšis atsidūrė ant išnykimo ribos. Be to, Taxus ištekliai yra labai menki, o Taxus augalų augimas yra lėtas, o tai kelia didelių sunkumų tolesniam paklitakselio vystymuisi ir panaudojimui.
Iš esmės buvo išaiškintas paklitakselio biosintezės kelias, susidedantis iš maždaug 20 fermentinių žingsnių nuo bendro diterpenoidinio pirmtako kumarino difosfato iki paties paklitakselio. Šį sudėtingą procesą galima suskirstyti į tris dalis: taksano šerdies šaltinis ir susidarymas, taksano šerdies skeleto modifikavimas, ß - fenilpropanoido CoA šoninių grandinių sintezė ir paklitakselio surinkimas. Nors cheminė sintezė ir baigta, dėl griežtų reikalavimų, mažo derlingumo ir didelio finansavimo ji neturi pramoninės reikšmės. Pusiau sintetinis paklitakselio metodas dabar yra gana subrendęs ir laikomas veiksmingu būdu plėsti paklitakselio šaltinius, be dirbtinio auginimo. Pusiau sintetinis metodas gali maksimaliai išnaudoti augalų išteklius, tačiau jis iš esmės nesiskiria nuo tiesioginio paklitakselio išgavimo, kuriam reikia sunaudoti daug Taxus medžių ir vis tiek iš esmės nepavyksta išspręsti augalų trūkumo problemos. Akivaizdu, kad paklitakselio išskyrimas iš Taxus chinensis augalų audinių yra labai ribotas, todėl labai svarbu rasti naujų paklitakselio gavimo būdų.

Albuminu surištas paklitakselis yra romanaspaklitakselio milteliaiformulė, kuri buvo taikoma gydant įvairius solidinius navikus. Šis vaistas turi stiprų prieš-navikinį poveikį ir šiuo metu naudojamas gydant kiaušidžių vėžį, krūties vėžį, kasos vėžį ir kitas ligas. Tačiau jis turi stiprų neurotoksiškumą ir gali sukelti periferinę neuropatiją. Pacientai dažnai jaučia rankų ir kojų tirpimą ir deginantį skausmą, todėl sunkiais atvejais gydymas gali būti nutrauktas. Iki šiol nebuvo veiksmingo profilaktikos ir gydymo metodo.

Populiarus Žymos: paklitakselio milteliai cas 33069-62-4, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, dideliais kiekiais, parduoti