Beta-Amyloid (1-42) Human CAS 107761-42-2

Unikalios fizikinės ir cheminės A 42 savybės, ypač jo hidrofobiškumas ir polinkis agreguotis, daro jį pagrindiniu komponentu formuojant amiloidines plokšteles. Šios plokštelės daugiausia sudarytos iš agreguotų A 42 fibrilių ir yra neuropatologinis AD požymis.

A 42 agregacija į fibriles ir oligomerus sutrikdo neuronų ląstelių struktūrinį vientisumą, todėl susidaro sudėtingų molekulinių mechanizmų kaskados. Vienas iš šių mechanizmų yra neurouždegimas, kuris apima mikroglijų ir astrocitų, nuolatinių smegenų imuninių ląstelių, aktyvavimą. Šios aktyvuotos imuninės ląstelės išskiria uždegiminius citokinus ir chemokinus, kurie gali dar labiau sustiprinti neuronų pažeidimus.

Oksidacinis stresas yra dar vienas svarbus AD patogenezės mechanizmas. A 42 agregacija gali sukelti reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamybą, kurios sukelia oksidacinę žalą lipidams, baltymams ir DNR neuronų ląstelėse. Šis oksidacinis stresas gali sutrikdyti ląstelių signalizacijos kelius, membranos vientisumą ir neuronų funkciją.

Galiausiai, amiloidinių plokštelių kaupimasis ir susijęs neurouždegimas bei oksidacinis stresas gali sukelti neuronų apoptozę arba užprogramuotą ląstelių mirtį. Neuroninių ląstelių, ypač hipokampo ir žievės, praradimas sukelia didelį pažinimo funkcijų, įskaitant atmintį, mokymąsi ir vykdomąsias funkcijas, nuosmukį.

Taigi, norint sukurti veiksmingus gydymo būdus, siekiant sulėtinti arba sustabdyti AD progresavimą, labai svarbu suprasti mechanizmus, kuriais grindžiamas A 42 agregacija ir jo neurotoksinis poveikis. A 42 agregacijos slopinimo, jo klirenso didinimo arba A 42 neurotoksinio poveikio pasroviui nukreipimo strategijos aktyviai vykdomos atliekant AD tyrimus.

Kai AD progresuoja, smegenyse palaipsniui daugėja amiloidinių plokštelių, susidarančių dėl A 42 agregacijos. Šios plokštelės yra neuropatologinis AD požymis ir daugiausia sudarytos iš agreguotų A 42 fibrilių. Šių plokštelių buvimas gali sutrikdyti normalią neuronų ir sinapsių funkciją, todėl gali pablogėti pažinimo funkcija.

Reaguojant į amiloidinių plokštelių susidarymą, suaktyvėja mikroglijos, nuolatinės smegenų imuninės ląstelės. Aktyvuotos mikroglijos išskiria uždegiminius citokinus ir chemokinus, kurie gali dar labiau sustiprinti neuronų pažeidimus. Šis neurouždegiminis atsakas gali paskatinti papildomų imuninių ląstelių įdarbinimą ir papildomų uždegiminių mediatorių gamybą, sukurdamas uždegimo ir neuronų pažeidimo ciklą.

Be amiloidinių plokštelių, AD taip pat pasižymi neurofibrilinių raiščių buvimu. Šiuos raizginius sudaro hiperfosforilintas tau baltymas, kuris kaupiasi neuronų viduje ir sutrikdo normalią jų funkciją. Neurofibrilinių raizginių susidarymas yra glaudžiai susijęs su neuronų degeneracija ir neuronų ląstelių praradimu.

Mikroglijų aktyvacija ir dėl to atsirandančios uždegiminės reakcijos gali prisidėti prie neurofibrilinių raizginių susidarymo. Uždegiminiai citokinai ir chemokinai gali paveikti tau baltymo fosforilinimą ir agregaciją, skatindami raizginių susidarymą. Be to, aktyvuota mikroglia gali fagocituoti ir suardyti neuronus, dar labiau prisidedant prie neuronų praradimo.

Taigi amiloidinių plokštelių susidarymas, mikroglijų aktyvacija ir atsirandantys uždegiminiai atsakai yra svarbūs neuropatologinės kaskados, vedančios į AD, komponentai. Šių procesų mechanizmų supratimas yra labai svarbus kuriant veiksmingus gydymo būdus, siekiant sulėtinti arba sustabdyti AD progresavimą.

Imunoterapija, ypač A vakcinos, daugelį metų buvo pagrindinis AD tyrimų centras. Šios vakcinos skatina imuninę sistemą gaminti antikūnus prieš A 42, kurie gali surišti ir išvalyti amiloidines plokšteles iš smegenų. Tačiau, nepaisant daug žadančių tyrimų su gyvūnais rezultatų, klinikiniai A vakcinų tyrimai su žmonėmis susidūrė su iššūkiais, įskaitant imuninį atsaką prieš pačią vakciną ir anti-vakcinų antikūnų kūrimą.

Mažų molekulių inhibitoriai, pvz., BACE1 inhibitoriai, nukreipia į beta-sekretazės fermentą, kuris skaido amiloido pirmtakų baltymą (APP), kad susidarytų A 42. Slopindami BACE1, šie vaistai gali sumažinti A 42 gamybą ir sulėtinti AD progresavimą. Tačiau BACE1 taip pat dalyvauja apdorojant kitus baltymus, todėl šie vaistai gali turėti ne{7}}tikslinį poveikį, kuris riboja jų naudojimą.

Genų terapija yra dar vienas perspektyvus būdas nukreipti A 42 AD. Pateikdama genus, koduojančius fermentus ar kitus baltymus, skatinančius A 42 klirensą arba skaidymą, genų terapija gali sumažinti amiloidinių plokštelių susidarymą ir sulėtinti AD progresavimą. Tačiau genų terapija vis dar yra ankstyvoje vystymosi stadijoje, todėl norint ją plačiai taikyti klinikinėje praktikoje, reikia išspręsti daugybę techninių ir etinių iššūkių.

Beta{0}}amiloidas (1–42) žmogus, taip pat žinomas kaip A (1-42) arba amiloido beta peptidas (1-42), yra pagrindinis peptido fragmentas, susijęs su Alzheimerio ligos (AD) patogeneze. Tai yra amiloido pirmtako baltymo (APP), transmembraninio glikoproteino, plačiai ekspresuojamo neuronuose ir kitų tipų ląstelėse, proteolitinio skilimo produktas.

Šis specifinis peptidas susideda iš 42 aminorūgščių, gautų nuosekliai suskaidžius APP -sekretaze (BACE1) ir -sekretaze. Skirtingai nuo trumpesnio atitikmens, A (1-40), A (1-42) yra labiau hidrofobiškas ir linkęs į agregaciją, todėl smegenyse susidaro oligomerai, fibrilės ir galiausiai amiloidinės plokštelės. Šios plokštelės yra AD požymis, prisidedantis prie neuronų disfunkcijos ir mirties.

A (1-42) agregacijos procesas yra sudėtingas, apimantis įvairius konformacinius pokyčius ir sąveiką su kitomis biomolekulėmis. Manoma, kad šie agregatai sutrikdo sinapsinę funkciją, sukelia oksidacinį stresą ir skatina uždegimą, dėl kurio pablogėja pažinimas ir prarandama atmintis.

A (1-42) vaidmens sergant AD tyrimai suaktyvino pastangas kurti gydymo strategijas, nukreiptas į jo gamybą, agregavimą ar pašalinimą. Tai apima - ir -sekretazės inhibitorius, imunoterapiją, kuria siekiama sumažinti apnašų kiekį, ir molekules, kurios stabilizuoja arba sutrikdo specifines oligomerines A (1-42) būsenas. A (1–42) toksiškumo ir agregacijos mechanizmų supratimas išlieka labai svarbus siekiant tobulinti gydymą ir galiausiai surasti Alzheimerio ligos gydymą.

Tai paradoksali molekulė: agreguotos formos neurodegeneracijos variklis ir monomerinės būsenos neuronų sveikatos sergėtojas. Krio{1}}EM, biologinių žymenų kūrimo ir imunoterapijos pažanga pakeitė mūsų supratimą apie A 42 vaidmenį sergant AD, tačiau ikiklinikinių tyrimų rezultatus paversti veiksmingais gydymo būdais išlieka iššūkių. Būsimi tyrimai turi suderinti A 42 dvilypumą, panaudoti struktūrines vaistų kūrimo įžvalgas ir integruoti individualizuotus metodus, skirtus kovai su šia niokojančia liga.