Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. yra viena iš labiausiai patyrusių n(4)-hidroksicitidino gamintojų ir tiekėjų Kinijoje. Sveiki atvykę į didmeninį aukštos kokybės n(4)-hidroksicitidiną, parduodamą čia iš mūsų gamyklos. Galimas geras aptarnavimas ir priimtina kaina.
N(4)-hidroksicitidinas(Engagliflozinas, -D-N⁴-hidroksicitidinas, kodinis pavadinimas EIDD-1931) yra sintetinis pirimidino ribonukleozido analogas. Jis veikia kaip pagrindinis aktyvus molnupiraviro, plataus spektro antivirusinės medžiagos, kurio CAS registro numeris 3258-02-4, metabolitas. Jo cheminė struktūra labai panaši į natūralų citidiną, skiriasi tik hidroksilo modifikacija, prijungta prie amino grupės pirimidino žiedo 4 padėtyje; šis išskirtinis struktūrinis bruožas yra jo antivirusinio aktyvumo pagrindas. Jis pasižymi nereikšmingu citotoksiškumu, puikiai tirpsta vandenyje ir pralaidumu ląstelėms, taip pat veikia prieš platų RNR virusų spektrą. Šiuo metu jis veikia ne tik kaip engagliflozinas kaip pagrindinis švino junginys ieškant naujų antivirusinių vaistų, bet ir kaip svarbi molekulinė priemonė tiriant virusų sukeliamus replikacijos mechanizmus ir antivirusinę farmakologiją.
Mūsų gaminių forma
N(4)-hidroksicitidinasCOA
 |
||
| Analizės sertifikatas | ||
| Sudėtinis pavadinimas | N(4)-hidroksicitidinas | |
| Įvertinimas | Farmacinės klasės | |
| CAS Nr. | 3258-02-4 | |
| Kiekis | 56g | |
| Pakuotės standartas | PE maišelis + Al folijos maišelis | |
| Gamintojas | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Partijos Nr. | 202601090056 | |
| MFG | 2026 m. sausio 9 d | |
| EXP | 2029 m. sausio 8 d | |
| Struktūra |
|
|
| Prekė | Įmonės standartas | Analizės rezultatas |
| Išvaizda | Balti arba beveik balti milteliai | Susitaikė |
| Vandens kiekis | Mažiau nei arba lygus 5,0 % | 0.45% |
| Praradimas džiovinant | Mažiau arba lygus 1,0 % | 0.19% |
| Sunkieji metalai | Pb Mažesnis arba lygus 0,5 ppm | N.D. |
| As Mažiau arba lygu 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Mažiau arba lygus 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Mažesnis arba lygus 0,5 ppm | N.D. | |
| Grynumas (HPLC) | Didesnis arba lygus 99,0 % | 99.98% |
| Viena priemaiša | <0.8% | 0.57% |
| Bendras mikrobų skaičius | Mažiau arba lygus 750 cfu/g | 600 |
| E. Coli | Mažiau arba lygus 2MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanolis (pagal GC) | Mažiau nei arba lygus 5000 ppm | 750 ppm |
| Sandėliavimas | Laikyti sandarioje, tamsioje ir sausoje vietoje žemiau -20 laipsnių | |
|
|
||
|
|
||
| Cheminė formulė | C9H13N3O6 |
| Tikslios Mišios | 259.08 |
| Molekulinė masė | 259.22 |
| m/z | 259.08 (100.0%), 260.08 (9.7%), 261.08 (1.2%) |
| Elementų analizė | C, 41.70; H, 5.06; N, 16.21; O, 37.03 |
Veikimo mechanizmas
Intraląstelinis aktyvinimas ir medžiagų apykaitos kelias
Būtina sąlygaN(4)-hidroksicitidinasAntivirusinis poveikis yra laipsniškas fosforilinimo aktyvinimas, kurį skatina šeimininko ląstelės metabolinis mechanizmas. Laisva engagliflozino pirminė molekulė neturi antivirusinio aktyvumo ir veikia tik kaip specifinis provaistas, kuris negali tiesiogiai trukdyti viruso{1}}tarpininkaujamai replikacijai. Engagliflozinas, patekęs į šeimininko citoplazmą pasyvios difuzijos būdu kartu su nukleozidų pernešimo baltymais ant ląstelių membranų, iš karto patiria daugiapakopę fosforilinimo modifikaciją. Šis aktyvinimo procesas visiškai priklauso nuo endogeninių žmogaus nukleozidų kinazių ir fosfokinazių, nepriklausomai nuo su virusu susijusių pagalbinių baltymų, kuriuos koduoja virusai.
Ši savybė leidžia engagliflozinui prisitaikyti prie ląstelių, užkrėstų visais RNR virusais, tarpląstelinės mikroaplinkos, o tai yra svarbus plataus -spektro antivirusinio profilio pagrindas. Pirma, šeimininko timidino kinazė ir uridino kinazė katalizuoja pradinį monofosforilinimą {{engagliidino} oksicidin{ engagliidin}. monofosfatas (NHC-MP), atlikdamas preliminarų molekulinį aktyvavimą. Vėlesnė nenutrūkstama citoplazminių fosfotransferazių katalizė NHC-MP paeiliui paverčia difosfatu tarpiniu produktu (NHC-DP) ir galiausiai gaunamas biologiškai aktyvus N⁴-hidroksicitidino trifosfatas (NHC{8}}TP).
NHC-TP turi labai homologinę erdvinę konformaciją su endogeniniu žmogaus citidino trifosfatu, o molekuliniai matmenys, krūvio pasiskirstymas ir substrato surišimo savybės gerai atitinka aktyvią nuo viruso -susijusios RNR- priklausomos RNR polimerazės (RdRp) vietą.
Jį gali tiksliai atpažinti ir užfiksuoti įvairių RNR virusų RdRp ir įtraukti kaip nenormalų substratą į besiformuojančias su virusu -susijusias RNR grandines. Pažymėtina, kad NHC-TP afinitetas su šeimininko ląstelės DNR polimerazėmis ir kanoninėmis RNR polimerazėmis ir beveik nedalyvauja normalioje žmogaus genomo replikacijoje.
Jis skirtas konkrečiai su virusu{0}}susijusioms RNR replikacijos sistemoms, kurios iš esmės išvengia citotoksiškumo ir šeimininko metabolinės homeostazės sutrikimų ir sudaro saugų pagrindą naudoti farmacijoje.
Su virusu{0}}susijusios RNR inkorporacijos mechanizmas ir neatitikimo mutagenezė
Vykstant RNR grandinių pailgėjimui, katalizuojamam su virusu-susijusio RdRp, aktyvuota NHC-TP atsitiktinai integruojama į naujai susintetintą su virusu-susijusią genominę RNR, pažeidžiant kanonines bazių-suporavimo taisykles ir inicijuojant{{4}susijusio viruso genomo nesutapimo mutagenezę.
Engagliflozino pirimidino žiedo 4-padėtyje esanti hidroksilo grupė veikia kaip jo pagrindinė funkcinė dalis, suaktyvindama dinaminę keto-enolio tautomerizaciją ir suteikdama molekulei dvigubą bazę imituojančią charakteristiką: keto tautomeras imituoja natūralų citidiną ir sudaro specifinį guaninirą; enolio tautomeras imituoja uridiną ir stabiliai jungiasi su adeninu.
Dėl šios unikalios tautomerinės savybės engagliflozinas, įterptas į su virusu -susijusias RNR grandines, tampa mutageniniu genomo replikacijos tašku, nuolat sukeliančiu bazių- poravimosi sutrikimus vėlesnio su virusu -susijusio proliferacijos ir pasėjimo metu.
Pirmajame viruso -medijuojamos replikacijos etape atsitiktinai įtrauktas engagliflozinas pakeičia citidiną RNR grandinėse, tiesiogiai nenutraukdamas RNR pailgėjimo, o tai lemia paslėptą mutacijų kaupimąsi. Antrajame ir vėlesniuose replikacijos etapuose RNR šablonai, kuriuose yra engagliflozino, išlaiko neatitikimus, sukeldami nenormalų adenino ir guanino įtraukimą į palikuonių genomus ir sukeldami gausias dvikryptes pereinamąsias C→U ir G→A mutacijas. Tokios mutacijos neturi lokuso specifiškumo ir pasiskirsto atsitiktinai per visą genomą, asocijuojantis genomą. genus, reguliavimo genus ir kitus regionus, o ne tik atskirus funkcinius fragmentus.
Tai visapusiškai pažeidžia kodavimo vientisumą ir su virusu susijusių genomų genetinį stabilumą ir iš esmės sutrikdo normalų su virusu{1}} susijusį dauginimąsi. Palyginti su vaistais, sukeliančiais vienos vietos mutacijas, engagliflozinas sukuria didesnį mutacijų tankį ir platesnę aprėptį. Virusai negali kompensuoti genomo defektų per vietinį genų taisymą, todėl atsiranda išsamesnių mutageninių trukdžių.
Virusinės klaidos katastrofos efektas
Genomo{0}}atsitiktinės mutacijos, kurias sukelia engagliflozinas, nuolat kaupiasi nuoseklaus viruso{1}}perėjimo metu.
Kai mutacijų apkrova viršija su virusu{0}}susijusio genomo klaidos tolerancijos slenkstį, suaktyvinama klasikinė su virusu-susijusi klaidų katastrofa, galiausiai panaikinanti su virusu{2}}susijusią replikacinį pajėgumą. RNR virusai paprastai pasižymi kompaktišku genomu, mažu replikacijos tikslumu ir trūksta bazių iškirpimo ir taisymo sistemų. Jų RdRp neturi 3′-5′ egzonukleazės korektūros aktyvumo ir negali atpažinti arba ištaisyti bazinių neatitikimų, kuriuos sukeliaN(4)-hidroksicitidinas, todėl kiekviename replikacijos cikle atsiranda didžiulės de novo mutacijos.
Vykstant perėjimui, su virusu -susijusių genomų mutacijų našta eksponentiškai didėja dėl nuolatinės missense, nonsense ir kadrų poslinkio mutacijų superpozicijos, palaipsniui naikindamos genomo funkcionalumą ir vientisumą.
Kai mutacijų kaupimasis pasiekia kritinę ribą, pagrindinės su virusu{0}}susijusios gyvybinės funkcijos visiškai panaikinamos. Viena vertus, pagrindiniai funkciniai baltymai, užkoduoti virusų (RdRp, helikazė, replikacijos kofaktoriai ir kt.), dėl mutacijų sutrinka aminorūgščių sekos ir nenormalus lankstymasis, praranda katalizinį aktyvumą su virusu susijusiam genomo replikacijai ir blokuoja palikuonių virusą, susietą su nukleino rūgštimis. Kita vertus, su virusu -susijusių apvalkalo baltymų ir nukleokapsidės baltymų struktūrinė žala neleidžia su virusu -susikaupti dalelėms, formuotis ir bręsti, generuojant didelius kiekius su virusu susijusių dalelių, kurios neturi užkrečiamumo ir gebėjimo daugintis.
Šie defektuoti virionai negali užkrėsti naujų šeimininkų ląstelių; tuo tarpu jie atskleidžia konservuotus su virusu{0}}susijusius antigeninius epitopus ir juos lengviau atpažįsta bei pašalina šeimininko makrofagai ir limfocitai. Be to, genomo-didelės-apkrovos mutacijos visiškai blokuoja virusų adaptyviosios evoliucijos ir atsparumo atrankos kelius, užkertant kelią atsparumui vaistams atsirasti dėl vieno-taškinio viruso{5}}susijusių mutacijų. Tai pašalina ryškų dažno atsparumo apribojimą, susijusį su įprastiniais tiksliniais antivirusiniais vaistais, ir leidžia visapusiškai slopinti ir pašalinti virusus.
Plataus{0}}spektro antivirusinės veiklos mechanizmas
Plataus-spektro antivirusinis engagliflozino aktyvumas kyla dėl jo unikalaus pasaulinio genomo mutagenezės slopinimo mechanizmo, kuris skiriasi nuo tradicinių vaistų, nukreiptų į atskirus virusus-susijusius baltymus. Jis veiksmingas prieš daugumą teigiamų-jutimo viengrandžių RNR virusų, alfa virusų, bunyageninių virusų ir kitų labai patogeninių gripo virusų. RNR virusai priklauso nuo RdRp-tarpininkaujamo viruso-susijusio genomo replikacijos ir jiems trūksta bazinių korektūros ir taisymo mechanizmų. Šis bendras bruožas sukuria universalų antivirusinį engagliflozino taikinį, įgalinantį plataus-spektro veiksmingumą be mechanizmo modifikavimo skirtingiems virusams.
Koronavirusams, įskaitant SARS{0}}CoV-2 ir MERS-CoV, engagliflozinas veiksmingai slopina laukinio -tipo padermes, taip pat variantus, tokius kaip Delta ir Omicron. Net jei smailių baltymų mutacijos tarpininkauja su virusu{6}}susijusiu imuniteto vengimu, pagrindinė replikacijos mašina išlieka nepakitusi ir negali išvengti NHC-sukeltos genomo mutagenezės. engagliflozinas taip pat slopina didelės rizikos RNR virusų, tokių kaip gripo A virusas, chikungunya virusas ir Venesuelos arklių encefalito virusas, replikaciją ir perdavimą per kumuliacines genomo mutacijas. Be to, engagliflozinas puikiai suderinamas su šeimininkais ir yra mažas toksiškumas.
Jo aktyvavimo ir funkciniai procesai selektyviai nukreipiami į su virusu{0}}susijusią RNR replikaciją, netrukdydami šeimininko DNR replikacijai, genų transkripcijai ir normaliai baltymų sintezei, todėl sveikiems šeimininko audiniams daromas minimalus toksiškumas. Su virusu-susijusia infekcija engagliflozinas greitai sumažina su virusu-susijusią apkrovą in vivo, palengvina virusų sukeltą citolitinį pažeidimą, slopina viruso sukeltą per didelį uždegiminį atsaką ir apoptozę bei suteikia pakankamai laiko aktyvuoti įgimtą ir adaptacinį imunitetą virusams pašalinti. Šis farmakologinio slopinimo ir imuninio klirenso sinerginis poveikis žymiai pagerina antivirusinės intervencijos rezultatus.
Šiuo metu pagrindinėje produkto sintetinėje gamyboje naudojamas nebrangus uridinas kaip pradinė medžiaga, naudojant klasikinę keturių{0}}pakopų modifikavimo reakciją, kuri pasižymi paprastomis darbo eigomis ir dideliu produkto grynumu.
Pagrindinės procedūros apima hidroksilo apsaugą, C4 vietos pirimidino žiede aktyvavimą, nukleofilinį pakeitimą hidroksilaminu ir rūgštinį apsaugos pašalinimą.
Sililo reagentai apsaugo ribozilo hidroksilo grupes, kad būtų išvengta šalutinių reakcijų; sulfonilinimas suaktyvina tikslinę vietą ir įveda hidroksiamino grupes. Vėlesnis apsaugos pašalinimas, perkristalinimas ir gryninimas kolonėlės chromatografija, duoda galutinį produktą.
Šis sintetinis procesas vyksta švelniomis sąlygomis su dideliu regioselektyvumu ir stabiliu derliumi. Gatavų produktų grynumas gali viršyti 98 %, tinkamas laboratoriniam paruošimui ir nedidelio masto pramoninei gamybai.
Nuorodos
- BenchChem. Išsamus techninis -D-N⁴-hidroksicitidino vadovas (EIDD-1931) [R/OL].
- Urakova N ir kt Virusologijos žurnalas, 2018, 92(24):e01651-17.
- InvivoChem. EIDD-1931 (-d-N⁴-hidroksicitidinas; NHC)[EB/OL] techninė specifikacija ir farmakologinė veikla.
- PMC. Molnupiraviro -sukeliamos SARS-CoV-2 mutagenezės mechanizmas[J]. 2021, 15(10):e0078921.
Populiarus Žymos: n(4)-hidroksicitidinas, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkimas, kaina, urmu, parduodamas