Tofacitinibo milteliai CAS 477600-75-2

Tofacitinibo milteliai, kurio molekulinė formulė yra C16H20N6O, molekulinė masė yra 312,38 g/mol, CAS 477600 - 75 - 2. Tai yra balta ar balta kieta, paprastai miltelių ar kristalų pavidalu, ir neturi akivaizdaus kvapo ar skonio. Tai yra lipofilinis junginys, kurį galima ištirpinti įvairiuose organiniuose tirpikliuose, tokiuose kaip dimetilsulfoksidas, metanolio, etanolio, tolueno ir acetono. Tai molekulė su chiraliniu centru ir egzistuoja kaip du stereoizomerai. Jo optinis sukimasis yra –90 laipsnių (C =1, metanolis), kuris priklauso kairiajai medžiagai. yra naujas, žodžiu vartojamas mažas molekulės junginys, skirtas reumatoidinio artrito (RA) ir kitų autoimuninių ligų, tokių kaip opinis kolitas ir psoriazė, gydymui. Tai yra Janus kinazės (JAK) inhibitorius, blokuojantis kelis signalizacijos kelius ląstelėse, sumažindamas uždegimą ir hiperaktyvią imuninę sistemą.

Tofacitinibas, dar žinomas kaip citrato tofacitinib tabletės arba tofacitinibas, yra geriamojo Janus kinazės (JAK) inhibitorius, kuris patiria anti - uždegiminį ir imunomoduliacinį poveikį, slopindamas jak - statacijos signalizacijos kelią ir blokuodamas įvairių uždegimų cilindrų signalizaciją.

Reumatoidinis artritas (RA)

 

Gydymo fonas:
Reumatoidinis artritas yra lėtinė uždegiminė autoimuninė liga, kuriai būdingas sinovinio audinio uždegiminis dauginimasis ir laipsniškas sąnarinės kremzlės sunaikinimas.
Jak - STAT signalizacijos kelias yra labai išreikštas RA pacientų sinoviniame audinyje ir vaidina svarbų vaidmenį RA patogenezėje.
Terapinis poveikis:
Tofacitinibas slopina JAK fosforilinimą, apsaugo nuo statutinių fosforilinimo, sumažina pasroviui uždegiminę citokinų sintezę ir blokuoja įvairių citokinų, tokių kaip IL - 2, IL-6, IL-7, IL-17, IL-21, IFN-, ir kt., Sintezę ir sekreciją.
Slopinkite CD 4+ T ląstelių proliferaciją ir įdarbinimą kitų uždegiminių ląstelių, palengvina sinovinį uždegimą ir sąnarių pažeidimus RA sergantiems pacientams ir pagerina klinikinius simptomus.

 

Klinikiniai tyrimai:
Keli klinikiniai tyrimai patvirtino tofacitinibo veiksmingumą ir saugumą gydant RA.
Atliekant 6 - mėnesio klinikinį tyrimą, 610 RA pacientų, kurie gerai nereagavo į anti -reumatinius vaistus (DMARD), vartojo tofacitinibą (5 mg arba 10 mg, žodžiu, du kartus per dieną) arba placebą 3 mėnesius, o po to - gydymas tofacitinibu. Rezultatai parodė, kad po gydymo tofacitinibu, sveikatos vertinimo klausimyno neįgalumo indekso (HAQ-DI) įvertinimas žymiai pagerėjo, ACR20 atsako procentas žymiai padidėjo, o ligos aktyvumo balas žymiai pagerėjo.
12 - mėnesio tarptautiniame daugiacentrui, atsitiktinių imčių dvigubas - aklas, placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 20 vidaus ligoninių, iš viso 792 pacientai, sergantys vidutinio sunkumo ar sunkiu Aktyviu RA, kurie gerai neatsakė į DMARD gydymą, buvo atsitiktinai suskirstyti į tris grupes ir davė atitinkamai 5 mg, 10 mg, 10 mg, ir placebardo gydymą.

 

Eksperimento rezultatai tai parodėTofacitinibo milteliaiGali žymiai pagerinti aktyvių RA sergančių pacientų, kuriems blogas atsakas į DMARD gydymą, būklę padidina ACR20 atsako dažnį ir padidėjus dozei, padidėja ACR70 atsako dažnio laikas.

Vaistų planas:
Rekomenduojama dozė suaugusiems paprastai yra 5 miligramai du kartus per dieną. Priklausomai nuo būklės atsako ir tolerancijos, kartais galima pakoreguoti dozę.
Tofacitinibą galima vartoti prieš valgį ar po jo, o maistas neturi didelės įtakos.

Psoriazinis artritas (PSA)

 

Gydymo fonas:
Psoriazinis artritas yra lėtinė uždegiminė liga, kurią sukelia imuninis pusiausvyros sutrikimas daugialypiame geno genetiniame fone, kuriai būdingas uždegiminių ląstelių, tokių kaip T ląstelės, dendritinės ląstelės, makrofagai, natūralių žudikių ląstelės ir neutrofilai, infiltracija.
Pro - uždegiminis citokinas IL-15 yra labai ekspresuojamas paveiktose psoriazės odos vietose ir gali sukelti anti -aptozinių keratinocitų gamybą.
Terapinis poveikis:
Tofacitinibas, kaip JAK inhibitorius, gali dar labiau slopinti įvairių citokinų, įskaitant IL - 15, gamybą, blokuodamas JAK-STAT signalizacijos kelią, vaidinant svarbų vaidmenį palengvinant psoriazę.

 

Klinikiniai tyrimai:
Šiuo metu du iš penkių III fazės tofacitinibo klinikinių tyrimų sėkmingai sekėsi suaugusiems pacientams, sergantiems sunkiomis lėtinės plokštelės psoriaze. Palyginti su kontroline grupe, tofacitinibo grupės pacientų dalis, kuriems psoriazės srityje ir sunkumo indeksas (PASI) sumažėjo 75%, ir „išvalyto“ arba „beveik išvalytas“ atsakas į gydytojo globalios vertinimo indeksą (PGA) žymiai padidėjo, tai rodo, kad tofacitinibas žymiai ištaria PSORAZE pacientų sąlygas.
Vaistų planas:
Rekomenduojama reumatoidinio artrito dozė yra ta pati, o tai yra 5 miligramai du kartus per dieną.

Opinis kolitas (UC)

 

Gydymo fonas:
Opinis kolitas yra lėtinė ne - specifinė uždegiminė liga, daranti įtaką žarnynui, o jos patogenezė nėra iki galo suprantama. Manoma, kad tai yra susiję su keliais veiksniais, tokiais kaip genetika, aplinka, mikrobų infekcijos ir imunitetas, tarp kurių imunologiniai mechanizmai vaidina svarbų vaidmenį UC patogenezėje.
Terapinis poveikis:
Keli tyrimų rezultatai parodė, kad JAK1, JAK3 ir Jak - STAT signalizacijos keliai vaidina svarbų vaidmenį UC atsiradimo ir vystymosi vaidmenyje. Tofacitinibas sumažina žarnyno uždegimą, palengvina tokius simptomus kaip viduriavimas, pilvo skausmas ir kraujavimas iš tiesiosios žarnos, slopindamas šiuos kelius.

 

Klinikiniai tyrimai:
8 - savaitės II fazės klinikiniame tyrime pacientai, sergantys vidutinio sunkumo ar sunkiu UC, buvo gydomi tofacitinibu, o gydymo grupė parodė geresnį klinikinį atsaką, klinikinę remisiją ir žarnyno gleivinės atstatymą nei kontrolinė grupė. C-reaktyviojo baltymo (CRP) ir išmatų kalprotektino koncentracijos buvo žymiai sumažintos, palyginti su kontroline grupe.
Vaistų planas:
Pradinė dozė gali būti 10 miligramų du kartus per dieną 8 savaites ir gali būti pakoreguota iki 5 miligramų du kartus per parą kaip palaikomosios terapijos, atsižvelgiant į gydymo atsaką.

Kitos ligos

 

Krono liga (CD):
Tofacitinibas taip pat buvo naudojamas klinikiniuose tyrimuose Krono ligai gydyti ir parodė tam tikrą veiksmingumą. Tai gali palengvinti ligos simptomus ir pagerinti pacientų gyvenimo kokybę slopindamas uždegimines reakcijas.
4 savaičių II fazės klinikiniame tyrime pacientai, sergantys vidutinio sunkumo ar sunkiu CD, buvo gydomi tofacitinibu ir, palyginti su kontroline grupe, žymiai sumažėjo CRP ir išmatų kalprotektino koncentracija tofacitinibo gydymo grupėje.
Alopecijos areata:
Kai kurie maži - mastelio klinikiniai tyrimai parodė, kad tofacitinibas gali turėti tam tikrą veiksmingumą gydant alopecijos areatą. Tai gali skatinti plaukų regeneraciją ir pagerinti alopecijos areata sergančių pacientų simptomus.

Tofacitinibo veikimo mechanizmas gydant alopecijos areatą gali būti susijęs su jo slopinimu JAK signalizacijos keliu. JAK signalizacijos kelias taip pat vaidina svarbų vaidmenį plaukų augime ir vystymuisi.

 

Slopindamas JAK kinazę, tofacitinibas gali reguliuoti plaukų folikulų ląstelių augimą ir diferenciaciją, skatindamas plaukų regeneraciją.
Ankilozinis spondilitas (AS):
Tofacitinibas yra tinkamas suaugusiems pacientams, sergantiems aktyviu ankiloziniu spondilitu, ypač tiems, kurie gerai nereaguoja į tinkamą gydymą nesteroidiniais anti - uždegiminiais vaistais (NVNU).
Tyrimai parodė, kad MRT aktyvumo balai gali žymiai sumažinti stuburo uždegimą (pavyzdžiui, slankstelių kūno uždegimas ir užpakaliniai šoniniai elementai). Mažas - skalės klinikinis tyrimas pastebėjo, kad po 12 gydymo savaičių sakroiliacinės sąnario uždegimo laipsnis gali būti efektyviai pagerintas (įvertinamas pagal SPARCC balą).

Tačiau šiuo metu narkotikų reguliavimo institucijos, esančios žemyninėje Kinijos dalyje, oficialiai patvirtino nurodymą, o gydytojus turi įvertinti specifinis prašymas pagal paciento situaciją.

Tofacitinibo milteliai, dar žinomas kaip CP-690,550, yra naujas burnos mažos molekulės JAK inhibitorius, skirtas reumatoidinio artrito ir kitų autoimuninių ligų gydymui. Žemiau bus išsamiai aprašyti įvairūs sintetiniai tofacitinibo metodai.

Aukščiau pateikti keturi metodai buvo patikrinti, tarp kurių pirminis amino metodas, epoksidinio junginio metodas ir redukcinio sujungimo metodas yra santykinai subrendę ir lengvai pasiekiami dideli - masto gamyba ir yra pagrindiniai dabartinio pramoninio tofacitinibo tofacitinibo metodai.

Cheminis tofacitinibo pavadinimas yra (3r, 4r) - 4-metil-3- (metil (7H-pirolo [2,3-D] pirimidin-4-il) amino) piperidino-1-karboksilatas, jo molekulinė formulė yra C16H20N6O, molekulinė masė yra 312,38 g/mol. Tai reiškia, kad tofacitinibą sudaro 16 anglies atomų, 20 vandenilio atomų, 6 azoto atomai ir 1 deguonies atomas.

Tofacitinibo molekulinė struktūra parodyta žemiau esančiame paveikslėlyje:

Iš struktūros tai galima pastebėti, kad tofacitinibą sudaro du pagrindiniai struktūriniai vienetai: karbazolio žiedas ir pirolopirimidino žiedas. Prie karbazolio žiedo pritvirtinta metilamino grupė ir karboksilato grupė, kuri gali reaguoti su kitais junginiais per karboksirūgšties fragmentą. Metilpurino žiedas ir trimetilpropilamino grupė yra prijungti prie pirolopirimidino žiedo, kurį galima derinti su kitais ligandais. Metilamino grupė tarp karbazolo ir pirolopirimidino yra pagrindinė struktūraTofacitinibo milteliai.

Tofacitinibas yra naujas geriamosios mažos molekulės JAK inhibitorius įvairių autoimuninių ligų gydymui. Šiame straipsnyje bus išsamiai aprašyta tofacitinibo atradimo istorija.

1. Jaksas ir Jako signalizacijos kelias:

Prieš gilindamiesi į tofacitinibo atradimo procesą, turime suprasti Jaks ir Jak signalizacijos kelią.

JAKS (Janus kinazės) yra signalinių baltymų klasė, vaidinanti pagrindinį vaidmenį ląstelių apoptozėje, augime ir diferenciacijoje. Jie skatina ląstelių signalų perdavimą prisijungdami prie specifinių ląstelių membranos receptorių. Tiksliau, JAKS reguliuoja specifinius pasroviui skirtus taikinius, tokius kaip statistika (signalo keitikliai ir transkripcijos aktyvatoriai) per tirozino kinazės aktyvumą, taip paveikdami genų ekspresiją ir ląstelių funkciją.

JAK signalizacijos kelias daro įtaką žmonių sveikatos ir ligų būsenoms. Normaliomis sąlygomis jie užtikrina imuninę apsaugą ir skatina ląstelių dauginimąsi bei diferenciaciją. Tačiau kai kuriose ligose JAKS ir jų atitinkami receptorių veiksniai yra neįprastai aktyvuojami, sukeliantys nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip autoimuninės ligos, vėžys ir uždegiminės reakcijos.

Todėl JAKS inhibitoriai tapo tyrimų tašku. Jie gali kontroliuoti autoimuninį atsaką ir ligos vystymąsi, trukdydami JAK signalizacijos keliui, sumažinti toksišką šalutinį poveikį ir gauti geresnį terapinį poveikį.

2. Tofacitinibo atradimo procesas:

Tofacitinibą iš pradžių atrado „Pfizer“ tyrėjai. Iš pradžių jie sutelkė dėmesį į JAK3 ir jo signalizacijos kelią, nes JAK3, kaip ląstelių imuniteto reguliatorius, vaidina pagrindinį vaidmenį T ląstelių, B ląstelių ir NK ląstelių proliferacijoje, diferenciacijoje ir funkcijoje.

2006 m. „Pfizer“ tyrėjai pradėjo farmakologinę kai kurių JAK3 selektyvių inhibitorių atranką ir galiausiai nustatė tofacitinibą kaip vaistą nuo JAK3 inhibitorių. Tačiau vėliau išvados parodė, kad tofacitinibas gali paveikti JAK1 ir JAK2 signalizacijos kelius, be to, kad slopina JAK3.

2012 m. FDA patvirtino tofacitinibą kaip geriamąjį vaistą reumatoidinio artrito gydymui. Nuo to laiko tofacitinibas buvo toliau ištirtas ir nustatė, kad jis taip pat turi gerą terapinį poveikį kitoms autoimuninėms ligoms.

3. Tofacitinibo farmakologinės savybės:

Tofacitinibo milteliaituri daugybę farmakologinių savybių ir yra peroraliai vartojamas mažos molekulės JAK inhibitorius.

Pirma, tofacitinibas yra selektyvus: jis pirmiausia slopina JAK1 ir Jak3, o JAK2 yra mažiau selektyvus. Šis selektyvumas gali sumažinti nepageidaujamą toksišką šalutinį poveikį, kuris trukdo JAK2 keliams, tokiems kaip trombocitai ir eritropoezė.

Antra, tofacitinibas gali būti vartojamas per burną: tofacitinibas yra burnos mažos molekulės junginys, kurį lengva naudoti ir vartoti. Jis yra tirpus ir turi gerą biologinį prieinamumą, gali būti greitai absorbuojamas ir sudaro aktyvius metabolitus organizme.

Trečia, tofacitinibas turi daugybę indikacijų: įrodyta, kad tofacitinibas turi gerą terapinį poveikį įvairioms autoimuninėms ligoms, tokioms kaip reumatoidinis artritas, psoriazė, opinis kolitas ir nepilnametis artritas. Tai gali paveikti imuninės sistemos reakciją ir sumažinti atitinkamų ligų simptomus kontroliuodami JAK signalizacijos kelią.

Populiarus Žymos: „Tofacitinib“ milteliai CAS 477600-75-2, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkimas, kaina, biria