Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. yra viena iš labiausiai patyrusių filgotinibo cas 1206161-97-8 gamintojų ir tiekėjų Kinijoje. Sveiki atvykę į didmeninį aukštos kokybės filgotinibo cas 1206161-97-8 pardavimą iš mūsų gamyklos. Galimas geras aptarnavimas ir priimtina kaina.
Filgotinibas, molekulinė formulė yra C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8, o molekulinė masė yra 441,52 g/mol. Tai balti kieti milteliai, bekvapiai. Tirpsta DMSO kambario temperatūroje, šiek tiek tirpsta etanolyje, netirpsta vandenyje. Jis turi gerą šiluminį stabilumą ir gali būti laikomas ilgą laiką stabiliomis sąlygomis. Tai neutralus ligandas ir negali tiesiogiai dalyvauti redokso reakcijose. Tačiau, kai kompleksas sudaromas su kitais metalų jonais, gali pasireikšti redokso savybės. Klinikiniais tyrimais įrodyta, kad jis yra gana saugus terapinėmis dozėmis, tačiau eksperimentuose su gyvūnais didelės dozės produktai gali sukelti toksinį poveikį kepenims ir toksinį poveikį reprodukcijai. Tai mažos molekulės junginys, skirtas reumatoidiniam artritui ir kitoms autoimuninėms ligoms gydyti. Tačiau pirminės cheminės medžiagos, kurias gamina Shaanxi Achieve chem-tech Co.,Ltd, naudojamos tik laboratorijose.
|
|
|
|
Cheminė formulė |
C21H23N5O3S |
|
Tikslios Mišios |
425 |
|
Molekulinė masė |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Elementų analizė |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
Jo molekulinė struktūra yra tokia:
Kuriame centrinį žiedą sudaro karbazolo darinys ir pirolopirimidino darinys, o jie abu yra sujungti per metilo grupę. Heterocikle yra piridoksono deguonies atomas, alkilamino grupė ir akrilamido grupė. Visa molekulė turi susuktą spiralės formą, kuri leidžia produktui turėti didelį selektyvumą ir afinitetą JAK1 signalizacijos keliui.
Tai chemiškai stabilus mažos molekulinės masės junginys, kuris normaliomis sąlygomis nėra linkęs į skilimo reakcijas. Tačiau, kadangi tai elektrofilinis junginys, vandenyje gali įvykti sudėjimo arba nukleofilinio pakeitimo reakcijos.
Be to, jis taip pat gali dalyvauti amido hidrolizės reakcijoje, kuri hidrolizuoja akrilamido grupę į akroleiną ir amino junginius. Ši hidrolizės reakcija gali vykti metabolizuojant in vivo arba in vitro ir gali turėti įtakos vaisto farmakologiniam aktyvumui bei metabolinei kinetikai.
Apskritai, kaip geriamasis vaistas, jis turi būti absorbuojamas virškinimo trakte ir patekti į kraujotaką, kad veiktų farmakologinis poveikis. Todėl jo reakcijos savybės turi tam tikrą poveikį vaisto absorbcijai, metabolizmui ir farmakodinamikai, į kurias reikia atsižvelgti kuriant ir ruošiant vaistą.
Filgotinibasyra geriamasis mažų molekulių junginys, skirtas reumatoidiniam artritui ir kitoms autoimuninėms ligoms gydyti. Tai Janus kinazės (JAK) inhibitorius, kuris blokuoja daugybę signalų perdavimo ląstelėse, sumažindamas uždegimą ir pernelyg aktyvią imuninę sistemą. Visi gaminio naudojimo būdai klinikinėje ir ikiklinikinėje{2}} srityse bus išsamiai aprašyti.
1. Reumatoidinio artrito gydymas:
Reumatoidinis artritas yra dažna autoimuninė liga, kurios metu pacientai dažnai jaučia tokius simptomus kaip sąnarių patinimas ir skausmas. Tai selektyvus JAK1 inhibitorius, kuris gali palengvinti reumatoidinio artrito simptomus, moduliuodamas imuninės sistemos atsaką. Daugybė klinikinių tyrimų įrodė, kad jis gali žymiai pagerinti simptomus, tokius kaip sąnarių funkcija, skausmas ir patinimas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu.
2. Uždegiminės žarnyno ligos gydymas:
Uždegiminė žarnyno liga, įskaitant Krono ligą ir opinį kolitą, yra lėtinis, negrįžtamas žarnyno uždegimas. Jis gali sumažinti žarnyno uždegiminį atsaką, slopindamas JAK1 signalizacijos kelią, ir tikimasi, kad jis taps nauju vaistu uždegiminei žarnyno ligai gydyti. Preliminarūs klinikinių tyrimų rezultatai rodo, kad jis turi gerą veiksmingumą gydant uždegimines žarnyno ligas.
3. Gydykite psoriazę:
Psoriazė yra dažna autoimuninė odos liga, kuriai būdingos apnašos, eritema ir odos pleiskanojimas. Jis gali padėti reguliuoti imuninės sistemos veiklą ir sumažinti psoriaze sergančių pacientų simptomus, nes slopina JAK1 signalizacijos kelią. Šiuo metu vykstantis II fazės klinikinis tyrimas vertinamas produkto saugumas ir veiksmingumas gydant psoriazę.
4. Sisteminės raudonosios vilkligės gydymas:
Sisteminė raudonoji vilkligė yra nežinomos etiologijos autoimuninė liga, sukelianti tokius simptomus kaip raumenų skausmas, nuovargis ir karščiavimas. Jis gali sumažinti uždegiminį atsaką ir imuninės sistemos aktyvumą pacientams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige, nes slopina JAK1 signalizacijos kelią ir taip sumažina pacientų simptomus. Šiuo metu atliekamas klinikinis tyrimas, siekiant įvertinti jo saugumą ir veiksmingumą gydant sisteminę raudonąją vilkligę.
5. Sausų akių ligos gydymas:
Sausų akių liga yra dažna akių liga. Pacientai pajus akių sausumą, perštėjimą, akių nuovargį ir kitus simptomus. Jis gali sumažinti simptomus pacientams, sergantiems sausų akių liga, nes slopina uždegiminį imuninės sistemos atsaką. Vykdomas ikiklinikinis tyrimas rodo, kad jis turi gerą potencialą gydyti sausų akių ligą.
Apskritai,Filgotinibasyra plataus{0}}spektro terapinis vaistas, galintis palengvinti su įvairiomis autoimuninėmis ligomis susijusius simptomus, moduliuodamas imuninės sistemos veiklą. Ateityje, paskelbus daugiau klinikinių tyrimų rezultatų, tikimasi, kad jis taps nauju vaistu įvairioms autoimuninėms ligoms gydyti.
6. Pagrindinės indikacijos ir veikimo mechanizmas
1. Reumatoidinis artritas (RA)
Veikimo mechanizmas: Fego tinibas, kaip selektyvus JAK1 inhibitorius, nukreiptas į pro-uždegiminių citokinų, tokių kaip IL-6 ir TNF - ., signalo perdavimą, slopindamas JAK1-STAT3 kelią, sumažindamas uždegiminių faktorių kiekį sinovito atveju ir sulėtindamas sąnarių destrukcijos procesą.
Klinikiniai tyrimai:
DARWIN tyrimų serija: III fazės klinikiniai tyrimai (DARWIN 1/2/3) parodė, kad vartojant 200 mg QD dozę, ACR20 atsako dažnis (sąnarių simptomų pagerėjimas 20 %) pasiekė 76 % -80 %, žymiai geriau nei placebo grupėje (43 % -50 %).
Ilgalaikis veiksmingumas: Atviras išplėstinis tyrimas (GLADIUS) parodė, kad nepertraukiamas gydymas 4 metus sumažino sąnario vaizdo progresavimo (pvz., kaulų erozijos) riziką 46 % ir pasiekė 60 % ilgalaikės remisijos laipsnį.
Klinikiniai pranašumai: Palyginti su tradiciniais sintetiniais DMARD, tokiais kaip metotreksatas, fegolotinibas pradeda veikti greičiau (skausmas sumažėja per 2 savaites) ir vis dar yra veiksmingas pacientams, kuriems yra atsparus RA (tiems, kurie blogai reaguoja į biologinius vaistus).
2. Opinis kolitas (UC)
Terapinė būklė: pirmasis patvirtintas geriamasis JAK inhibitorius vidutinio sunkumo ir sunkiam UC, užpildantis gydymo spragą pacientams, kurių atsakas į biologinius vaistus, pvz., monokloninius TNF antikūnus, yra nepakankamas.
Pagrindinis eksperimentas:
ATRANKOS tyrimas: Iš viso buvo įtraukta 2040 pacientų, o klinikinės remisijos dažnis (Mayo balas mažesnis arba lygus 2) 200 mg QD grupėje po 10 savaičių indukcinio gydymo buvo 26,1%, o remisijos dažnis po 58 palaikomojo gydymo savaičių buvo 37,2%.
Dozės optimizavimas: asmenims, sveriantiems mažiau nei 50 kg arba kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas, dozę reikia sumažinti iki 100 mg QD, kad būtų suderintas veiksmingumas ir saugumas.
Funkcinės charakteristikos: Slopindamas JAK1-STAT1/3 kelią, sumažindamas citokinų, tokių kaip IFN ir IL-17, kiekį, gerindamas žarnyno gleivinės gijimą ir mažindamas kraujavimą bei viduriavimą.
Naudojant didelio našumo{0}}integruotas jungtis, CRA serija gali padidinti tempą 25 %, o našumas gali pasiekti naują viršūnę;vibracijos slopinimo algoritmas atnaujintas, kad būtų pasiektas geras anti-drebėjimo efektas; viso parametro DH kompensavimo algoritmas ir TrueMotion palaikomas absoliutus algoritmas, ccuracy ir2. 0,4 mm po judėjimo pokyčio, o lenktas judesys yra tikslus ir stabilus.
3. Psoriazinis artritas (PsA)
Klinikiniai įrodymai:
MANTA RAy tyrimas: Gydymas 200 mg QD 13 savaičių sukėlė 48 % atsaką į odos simptomus (PASI balo sumažėjimas didesnis arba lygus 50 %) ir 56 % į sąnarių simptomus (ACR20).
Veikimo mechanizmas: slopina JAK1-STAT1/3 kelią, mažina citokinų, tokių kaip IL-17 ir IL-23, kiekį ir pagerina apnašų pažeidimus bei prisitvirtinimo uždegimą.
Klinikiniai pranašumai: PsA pacientų, kurių atsakas į metotreksatą nepakankamas, ne gefitinibo ir vietinio gydymo derinys gali žymiai pagerinti jų gyvenimo kokybę.
Filgotinibasyra geriamasis mažų molekulių junginys, skirtas reumatoidiniam artritui ir kitoms autoimuninėms ligoms gydyti. Bus aprašyti visi gaminio sintetiniai metodai.
Jo sintezė prasideda 5-fluor-2-metilanilino aminavimu. Pirmiausia 5-fluor-2-metilaniliną reaguokite su natrio izopropilo bisulfatu, kad susidarytų atitinkamas tarpinis amidas. Tada, veikiant natrio karbonatu ir metanoliu, amido tarpinis junginys buvo suskaidytas ir gautas 5-fluor-2-metilanilinas.
Tada į reakcijos kolbą atitinkamai įpilkite 5-fluor-2-metilanilino ir cis- bei trans-akrilnitrilo kartu su N,N-dimetilformamidu (DMF) ir trietilaminu ir naudokite DCC (dikarboksilochlorido chemija) arba DIC (N,N)-karbadimicino aktyvatorius. Po reakcijos trans ir cis-2-[(5-fluor-2-metilfenil)amino]-3-pirolidin-1-karbonitrilas buvo gauti kaip du chiraliniai izomerai. Ši žingsninė reakcija dar vadinama Ugi reakcija.
Kitame etape metilintas tetraciklinas trans izomere selektyviai oksiduojamas naudojant selektyvų katalizatorių, dalyvaujant skruzdžių rūgščiai ir etilenglikoliui, kad susidarytų -CHO pakaitas. Po kruopštaus optimizavimo buvo gautas didelio derlingumo produktas.
Tada trans-izomeras -2-[(5-fluor-2-metilfenil)amino]-3-(4-metoksimetilfeniltio)-pirolidin-1-olis buvo sumaišytas su N-chlorbutildimetilkarbamatu (CBDA), kad būtų sudarytas tiltas. Reakcijos sąlygos buvo vykdomos žemoje -78 laipsnių temperatūroje azoto atmosferoje. Galutinis produktas yra tai.
Aukščiau pateikiamas išsamus visų gaminio sintetinių metodų aprašymas. Šie metodai sukurti ir optimizuoti atliekant sudėtingas,{1}}daug laiko reikalaujančias laboratorines operacijas, siekiant padidinti derlių ir produkto grynumą bei užtikrinti, kad produkto kokybė atitiktų farmacijos pramonės standartus.
Ateities kryptys ir iššūkiai
● Personalizuota medicina
Kadangi mūsų supratimas apie autoimuninių ligų patofiziologiją ir toliau tobulėja, didėja susidomėjimas individualizuotos medicinos metodais, kurie pritaiko gydymą prie individualių paciento savybių. Dėl didelio filgotinibo selektyvumo JAK1 jis yra patrauklus kandidatas individualizuotai terapijai, nes jis gali pagerinti veiksmingumą ir saugumą konkrečiose pacientų grupėse. Būsimi tyrimai bus skirti nustatyti biomarkerius, kurie gali numatyti atsaką į filgotinibą ir nukreipti gydymo sprendimus.
● Kombinuota terapija
Gydymas kartu su filgotinibu ir kitais DMARD ar biologiniais vaistais gali sustiprinti terapinį veiksmingumą ir sumažinti nepageidaujamų reiškinių riziką. Vykdomi klinikiniai tyrimai tiria galimą filgotinibo derinimo su vaistais, pvz., naviko nekrozės faktoriaus (TNF) inhibitoriais, IL-17 inhibitoriais ir B ląsteles ardančiomis medžiagomis, naudą. Šie tyrimai suteiks vertingų įžvalgų apie optimalų filgotinibo naudojimą kombinuoto gydymo režimuose.
● Reguliavimo ir rinkos iššūkiai
Nepaisant daug žadančio klinikinio profilio, filgotinibas susidūrė su reguliavimo iššūkiais, ypač Jungtinėse Amerikos Valstijose, kur Maisto ir vaistų administracija (FDA) 2020 m. išleido išsamų atsakymo laišką (CRL), nurodydama susirūpinimą dėl bendros vaisto naudos{1}}rizikos profilio. Dėl šio sprendimo filgotinibo patvirtinimas JAV rinkoje buvo atidėtas, nors jis išlieka prieinamas Europoje ir Japonijoje. Spręsti šias reguliavimo problemas ir atlikti papildomus tyrimus, siekiant toliau apibūdinti filgotinibo saugumą ir veiksmingumą, bus labai svarbu siekiant visuotinio patvirtinimo ir komercinės sėkmės.
Dažnai užduodami klausimai
Kodėl jo aktyvus metabolitas yra 10 kartų mažiau veiksmingas nei originalus vaistas, bet vis tiek yra pagrindinis in vivo veiksmingumo veiksnys?
+
-
Kadangi šio metabolito sisteminė ekspozicija žmogaus organizme yra 16-20 kartų didesnė nei pirminio vaisto, jo pakanka nepakankamam jo veiksmingumui kompensuoti. Bendras abiejų poveikis pailgino vaisto slopinimo laiką JAK1 kelyje.
Kokie yra unikalūs vaistų sąveikos rizikos pranašumai, palyginti su kitais JAK inhibitoriais?
+
-
Jo nemetabolizuoja kepenų CYP450 fermentas ir yra P-glikoproteino substratas. Todėl vartojant kartu su įprastais priešgrybeliniais vaistais, antibiotikais ar vaistais nuo širdies ir kraujagyslių sistemos, reikšmingos sąveikos tikimybė yra maža ir paprastai dozės koreguoti nereikia.
Kodėl reumatoidinis artritas dar nepatvirtintas gydymui Jungtinėse Valstijose?
+
-
JAV narkotikų reguliavimo institucijos yra susirūpinusios dėl galimo toksiškumo sėklidėms. Prašymas gauti daugiau klinikinių tyrimų duomenų apie jo poveikį spermos parametrams 2020 m. tiesiogiai lėmė, kad JAV buvo atidėtas jo indikacijų RA vertinimas.
Ar reumatoidiniam artritui gydyti labai skiriasi 200 mg ir 100 mg dozių veiksmingumas ir saugumas?
+
-
Kalbant apie veiksmingumą, tyrimai parodė, kad tarp šių dviejų skirtumų nėra daug. Tačiau naujausia ilgalaikė-saugumo analizė rodo, kad gali būti koreliacija tarp 200 mg dozės ir didesnės juostinės pūslelinės, piktybinių navikų ir visų -priežasčių vyresnių 65 metų amžiaus pacientų mirtingumo rizikos.
Kokį konkretų poveikį turės ankstesnio gydymo veiksmingumas pacientams, sergantiems sudėtingu opiniu kolitu?
+
-
Tyrimai parodė, kad kuo pažangesni gydymo būdai (pvz., biologiniai vaistai) buvo naudojami praeityje, tuo prastesnis gali būti ne gefitinibo veiksmingumas. Tai rodo, kad jo nuosekli padėtis gydymo kelyje gali turėti įtakos jo veiksmingumui.
Populiarus Žymos: filgotinib cas 1206161-97-8, tiekėjai, gamintojai, gamykla, didmeninė prekyba, pirkti, kaina, urmu, parduoti